Central neuroendokrin anpassning till kirurgisk stress (CNAS)
Central neuroendokrin anpassning till kirurgisk stress (CNAS)
Project number : 72481
Created by: Rolf Anckarsäter, 2011-02-13
Last revised by: Rolf Anckarsäter, 2012-09-25
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

Not uppdated, final reminderNot uppdated, final reminder

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Central neuroendokrin anpassning till kirurgisk stress (CNAS) Central neuroendocrinological adaptation to surgical stress (CNAS)

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Vi har genomfört en pilotstudie av signalsubstanser och hormoner i serum och ryggmärgsvätska före, under och efter knäledsoperationer, som i detta sammanhang är förutsägbara, standardiserade ingrepp, hos i övrigt friska, omedicinerade personer. Under ingreppen fick patienterna ryggbedövning. I denna studie såg vi en drastisk ökning av nedbrytningsprodukterna av signalämnen från monoaminsystemen i hjärnan under operationen. Denna förändring sågs hos nästan alla patienter. Vi såg också att genomsläppligheten över blod-hjärnbarriären för stora äggviteämnen (mätt som ryggmärgsvätskekoncentrationen dividerat med serumkoncentrationen av äggviteämnet albumin, så kallad albuminkvot) minskade hos nästan alla patienter. Vi såg också att regleringen av sköldkörtelhormoner och insulin i centrala nervsystemet skiljde sig från regleringen av samma hormoner perifert i kroppen under kirurgi. Vissa inflammationsmarkörer (exempelvis beta-2-microglobulin) ökade under kirurgi, och ytterligare undersökningar av pilotstudiegruppen pågår med bredare analyser av inflammatoriska markörer (cytokiner och steroidhormoner). Mönster av hormoner och äggviteämnen kunde kopplas till maladaptiva personlighetsdrag. Vi vill nu kontrollera fynden från pilotstudien i en mer omfattande studie genom att lägga in ryggmärgsvätskekatetrar på morgonen på patienter som skall opereras på eftermiddagen, ta prover kontinuerligt under förmiddagen och sedan låta patienten opereras på eftermiddagen och då fortsätta ta prover på samma sätt som i pilotstudien. Detta kommer att göra det möjligt att koppla förändringar i neurokemiska markörer till antingen kateterinläggningen eller det kirurgiska ingreppet. Vi kommer också att kunna fördjupa analyserna av kopplingar mellan biokemiskt svar på kirurgisk stress och psykiatriska och personlighetsmässiga sårbarhetsfaktorer. Slutligen kommer vi att normera ett antal biokemiska markörer i ryggmärgsvätskan för variationer under dygnet och utifrån kön, ålder, längd och vikt.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Randomiserad klinisk prövning (Randomized Controlled Trial)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Central Nervous System
The main information-processing organs of the nervous system, consisting of the brain, spinal cord, and meninges.
Cerebrospinal Fluid
Description missing
Biogenic Monoamines
Biogenic amines having only one amine moiety. Included in this group are all natural monoamines formed by the enzymatic decarboxylation of natural amino acids.
Thyroid Hormones
Natural hormones secreted by the THYROID GLAND, such as THYROXINE, and their synthetic analogs.
Blood-Brain Barrier
Specialized non-fenestrated tightly-joined ENDOTHELIAL CELLS with TIGHT JUNCTIONS that form a transport barrier for certain substances between the cerebral capillaries and the BRAIN tissue.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Annan utbildning


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Kungälvs sjukhus
Statligt - Universitet - Göteborgs universitet - Sahlgrenska akademin - Institutionen för medicin
Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 5 - Övrigt

Medarbetare

Richard Zätterman
Läkare, Kungälvs sjukhus, Anestesi och intensivvårdskliniken
Henrik Zetterberg
Läkare, Laboratoriet för klinisk kemi
Kaj Blennow
Läkare, Neurokemi Lab
Henrik Anckarsäter
Läkare, Verksamhetsområde Rättspsykiatri/SU

3. Processen och projektets redovisning

Hur långt har projektet framskridit?

Projektet pågår, rekrytering/datainsamling stängd

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2011-01-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2015-01-12

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Vid stress signalerar hjärnan via peptidhormoner från hypothalamus och hypofysen att kroppens körtlar måste ändra sin insöndring av hormer. Sköldkörtelns och binjurebarkens hormoner spelar nyckelroller i stressanpassningen men tros också kunna orsaka långsiktiga stressrelaterade skador. I normaltillståndet utövar dessa system en omfattande feed-backkontroll över sig själva men vid stress verkar denna kunna sättas ur spel. Det finns mycket kunskap om hormonnivåer i kroppen men förvånansvärt lite om de motsvarande reaktionerna i det centrala nervsystemet. Det är uppenbart att vi inte enkelt kan utgå från att hormonnivåer och effekter i det centrala nervsystemet motsvarar dem i kroppens övriga organsystem. Genom att studera förändringar vid kirurgiska ingrepp parallellt i blodet och i ryggmärgsvätskan kan vi förstå viktiga mekanismer för anpassningen till stress i hjärnan.
Vi har genomfört en pilotstudie av signalsubstanser och hormoner i serum och ryggmärgsvätska före, under och efter knäledsoperationer, som i detta sammanhang är förutsägbara, standardiserade ingrepp, hos i övrigt friska, omedicinerade personer. Under ingreppen smärtlindrades patienterna genom att lokalbedövningsmedel tillfördes i ryggmärgsvätskerummet, så kallad spinalbedövning eller ryggbedövning. I denna studie såg vi en drastisk ökning av nedbrytningsprodukterna av signalämnen från de så kallade monoaminerga bansystemen i hjärnan under operationen. Denna förändring sågs hos nästan alla patienter. Vi såg också att genomsläppligheten över blod-hjärnbarriären för stora äggviteämnen (mätt som ryggmärgsvätskekoncentrationen dividerat med serumkoncentrationen av äggviteämnet albumin, så kallad albuminkvot) minskade hos nästan alla patienter. Vi såg också att regleringen av sköldkörtelhormoner och insulin i centrala nervsystemet skiljde sig från regleringen av samma hormoner perifert i kroppen under kirurgi. Ytterligare undersökningar av pilotstudiegruppen pågår med fokus på inflammatoriska markörer och hormoner under kirurgi.
Eftersom den pilotstudie vi genomfört saknade kontrollgrupp som inte opererades kan vi inte dra slutsatser om den specifika betydelsen av det kirurgiska stresspåslaget för de förändringar vi iakttog. Av etiska och resusrsmässiga skäl är det förenat med betydande svårigheter att lägga ryggmärgsvätskekatetrar på personer som inte skall genomgå kirurgiska ingrepp. Ett sätt att kontrollera de tidigare fynden med minimal reursåtgång och i princip inga ytterligare risker för undersökningspersonerna är att lägga in ryggmärgsvätskekatetrar på morgonen på patienter som skall opereras på eftermiddagen, ta prover kontinuerligt under förmiddagen och sedan låta patienten opereras på eftermiddagen och då fortsätta ta prover på samma sätt som i den tidigare studien.
Vi har nu planerat en sådan större, kontrollerad studie utifrån de fynd som gjordes i pilotstudien. De inledande två frågeställningarna gäller om de tidigare fynden kan kopplas specifikt till det kirurgiska ingreppet eller om förändringarna i hjärnans kemi kommer redan efter lumbalpunktionen och således snarare betingas av ospecifika faktorer kring operationen och inte av den kirurgiska stressen i sig.

Syfte

I den nu planerade studien kommer vi att lägga in ryggmärgsvätskekaterar på friska, omdecinerade personer som skall genomgå höft- eller knäledsbyte på morgonen och sedan opereras antingen under förmiddagen eller eftermiddagen. På så sätt kommer vi att kunna undersöka om de beskrivna neurokemiska förändringarna under operationer hänger samman med kateterinsättningen, operationen eller cirkulerande inflammatoriska mediatorer från operationsområdet. Vi kommer också att undersöka variansen i neurokemiska markörer under dygnet och i befolkningen av medelålders och äldre personer i förhållande till kön, ålder, längd och vikt. Pilotstudien har på ett likartat sätt använts som referensmaterial till flera nya biomarkörer för exvis multipel skleros (Mattsson et al., 2009), neuroborrelios (Mattsson et al., 2010) och Parkinsons sjukdom (Constantinescu et al., 2010) Slutligen kommer vi att fördjupa förståelsen av samband mellan neurokemiska reaktioner och personlighetsdrag eller psykiatriska särdrag av betydelse för hur olika personer klarar att hantera stress.

Frågeställning / Hypoteser

De inledande två frågeställningarna gäller om de tidigare fynden kan kopplas specifikt till det kirurgiska ingreppet eller om förändringarna i hjärnans kemi kommer redan efter lumbalpunktionen och således snarare betingas av ospecifika faktorer kring operationen och inte av den kirurgiska stressen i sig. För dessa frågeställningar kommer vi att mäta i stort sett samma biokemiska variabler som i pilotstudien, det vill säga äggviteämnen som markörer för blod-hjärnbarriärfunktion och inflammatoriska reaktioner i nervsystemet, nedbrytningsprodukter av signalsubstanser och hormoner.

De följande två frågeställningen gäller om biomarkörer för sjukdomar i centrala nervsystemet, som Alzheimers sjukdom, multipel skleros och infektioner, har varierande koncentrationer mellan konsekutiva provtagningstillfällen och om deras nivåer påverkas av stress, som exemeplvis kirurgi. Här kommer också normalvariationen bland svenska medelålders till äldre friska män och kvinnor för hormoner och andra biomarkörer som inte tidigare normerats på detta sätt, inklusive samband med stigande ålder och könsskillnader, att beskrivas. Resultaten av dessa undersökningar är betydelsefulla för provtagning och tolkning av analyssvar vid exempelvis demensutredningar och andra neurologiska utredningar.
Den femte frågeställningen gäller samvariation mellan personlighetsdrag, sårbarhet för psykiatriska sjukdomar (depression, ångest, aggressivitet) och biomarkörer i CSF, både i vila och under stress. Andra forskargrupper och vi själva har tidigare beskrivit sådana samband i patientgrupper men förståelsen för hur markörer samvarierar med psykiska sårbarhetsfaktorer i normalbefolkningen är mycket ofullständig och kan få betydelse för hur olika personer förbereds inför kirurgiska ingrepp och förståelsen för hur de reagerar på stress.

Metod: Urval

För att besvara dessa fem frågeställningar vill vi samla in blod, urin och CSF samt psykiatriska skattningsskalor från (1.) 15 patienter före, omedelbart efter (innan blodtomt fält släpps vid knäoperationer), fyra timmar efter och på morgonen dagen efter operationen (som i pilotstudien) för att kontrollera att fynden kan upprepas, (2.) 35 patienter sex timmar före, direkt före, omedelbart efter (innan blodtomt fält släpps vid knäoperationer), fyra timmar efter och på morgonen dagen efter operationen för att se om förändringar i biomarkörer kommer redan före ingreppet i vila eller först under stressen i samband med ingreppet (vilket är hypotesen) och (3.) 200 referenspersoner vid ett engångstillfälle i anslutning till spinalanestesi. Patienterna väljs ut konsekutivt bland medicinskt så friska som möjligt, omedicinerade personer (enligt en särskild förteckning exklusionskriterier) som skall genomgå de två typerna av kirurgi på Kungälvs sjukhus.

Metod: Gruppindelning

Samtyckande patienter slumpas till de olika uppläggen av provtagningar som beskrivits ovan. I varje grupp eftersträvas en jämn könsfördelning och cirka hälften knäproteser och hälften höftproteser. I den föregående studien kontrollerades inte för effekterna av blodtomt fält och den insöndring av inflammatoriska mediatorier som sker när det blodtomma fältet släpps efter knäoperationen. Med hälften knäledspatienter och hälften höftledsproteser (där man inte anlägger blodtomt fält) kommer vi att kunna undersöka skillnader i neurokemiskt reaktionsmönster under kirurgi vid allmän ortopedisk kirurgi eller ortopedisk kirurgi i blodtomt fält.

Metod: Intervention

I den föregående studien kontrollerades inte för effekterna av blodtomt fält och den insöndring av inflammatoriska mediatorier som sker när det blodtomma fältet släpps efter knäoperationen. Med hälften knäledspatienter och hälften höftledsproteser (där man inte anlägger blodtomt fält) kommer vi att kunna undersöka skillnader i neurokemiskt reaktionsmönster under kirurgi vid allmän ortopedisk kirurgi eller ortopedisk kirurgi i blodtomt fält.

Metod: Datainsamling

Patienter som accepterar att delta i studien får självskattningsskalor att fylla i hemma före ingreppet. Inför operationen får de som ingår i grupp (1.) eller (2.) (enl ovan) i smärtlindrande syfte en spinalkateter inlagd före operation. Katetern används för att ge en kontinuerlig ryggmärgsbedövning under ingreppet och på den första dagen efter ingreppet. Ur katetern tas CSF före, under, omedelbart efter och dagen efter operation. Samtidigt tas serumprover ur en inlagd artärnål och urin från senaste timmens urinproduktion (för provtagningsvolymer, se nedan). Patienter som ingår i grupp (3.) får sedvanlig ryggbedövning vid ett tillfälle och vid anläggandet av denna tas ett ryggmärgsvätskeprov tillsammans med ett blodprov och ett urinprov.

Metod: Databearbetning

Deskriptiva statistiska metoder kommer först att användas för att beskriva förändringarna mellan de olika provtagningstillfällena i de olika undersökta biomarkörerna. Förändringar kommer att prövas statistiskt med ANOVA eller parade Kruskal-Wallis test som tar hänsyn till att samma personer undersöks upprepat. Samband mellan variationen i olika markörer kommer att undersökas med företrädesvis icke-parametriska Spearman rangkorrelationer men även med Pearson korrelationer vid normalfördelning. Normering av provutfall i normalfördelningen kommer att göras med z-värden, percentilvärden och t-scores utifrån de iakttagna variationerna. Med 50 patienter finns 60% power att detektera korrelationer starkare än .30, dvs som förklarar åtminstone 10% av variansen i den undersökta variabeln. Effektstorleken för de uppmätta förändringarna under och efter kirurgi var i pilotstudien >0.5 (det vill säga medelvärdesskillnaden dividerad med den gemensamma standarddeviationen. För skillnader av denna storlek finns >80% power med den nu föreslagna studien. För att normera befolkningsvariationen för kön och ålder i percentiler krävs minst 100 personer av respektive kön.

Informationen här är anpassad utifrån riktlinjer för funktionshindrade (WAI), framtagna av W3C. Sidorna använder cookies. Genom att använda sidorna godkänner du användandet av cookies. FoU i Sverige är en del av Researchweb.

Central neuroendokrin anpassning till kirurgisk stress (CNAS), from FoU i Sverige
http://www.researchweb.org/is/en/sverige/project/72481