Kadmiumexponering och frakturer - studier av mekanismer och riskstorlek
Kadmiumexponering och frakturer - studier av mekanismer och riskstorlek
Project number : 250041
Created by: Maria Wallin, 2018-07-03
Last revised by: Maria Wallin, 2018-07-03
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Cadmium exposure and fractures - studies of mechanisms and size of the risk

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Syftet med projektet är att: 1) undersöka om allmänbefolkningens exponering för kadmium (Cd) orsakar andra skelettförändringar än generellt minskad bentäthet (mätt med traditionell DXA-teknik) samt 2) skatta samband mellan Cd i blod och frakturrisk i en stor svensk fall-kontrollstudie.

Tidigare studier har visat samband mellan Cd i urin/uppskattat Cd-intag i kosten och nedsatt bentäthet (mätt med DXA). Flera studier har även påvisat samband mellan Cd-exponering och frakturer. Det finns god evidens för att Cd påverkar skelettet och ökar frakturrisken (Akesson 2014; Nordberg 2015). Det är dock okänt HUR Cd påverkar skelettet. Är det framför allt en påverkan på kortikalt eller trabekulärt ben? 

Vi har nu tillgång till data om skelettets kvalitet mätt med bl.a. högupplöst perifer kvantitativ datortomografi samt trabecular bone score hos 450 äldre män från Göteborg, från den svenska delen av MrOS, en multinationell epidemiologisk studie. Nyligen publicerade vi en studie som visar samband mellan Cd i urin och frakturrisk samt lägre bentäthet (mätt med DXA) hos män i MrOS (Wallin 2015). Vi önskar nu använda data för att ta reda på HUR Cd påverkar skelettet.

Flera studier har undersökt samband mellan bentäthet och Cd i blod/urin. Få har undersökt frakturrisk. Förutom studier som endast har undersökt frakturer i underarm (Staessen 1999; Alfven 2004) finns tre studier i relevanta Cd-nivåer (Engström 2011; Sommar 2014; Wallin 2015), med 395, 109 respektive 143 frakturer. Vi önskar nu genomföra en stor fall-kontrollstudie baserat på 2000 frakturer för att bättre kunna kvantifiera sambandet mellan Cd och frakturrisk.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Bakgrund

Osteoporos (benskörhet) är en sjukdom som kännetecknas av minskad benmassa och störd benarkitektur. WHO har definierat osteoporos som ett tillstånd där bentätheten (areal bone mineral density; aBMD) mätt med DXA (dual energy X-ray absorptiometry) ligger minst 2,5 standardavvikelser under medelvärdet för en ung vuxen kvinna. Låg bentäthet mätt med DXA är dock bara en av flera indikatorer på försämrad benkvalitet och ökad risk för frakturer. Idag finns nyare tekniker som möjliggör mätning av benets mikrostruktur och morfologi, t ex högupplöst perifer kvantitativ datortomografi (HR-pQCT), vanlig pQCT och trabecular bone score (TBS).

Det är känt sedan länge, bland annat från miljökatastrofer i Japan, att höggradig exponering för kadmium kan orsaka skelettsjukdomar som osteoporos, osteomalaci och frakturer. Effekten av låggradig exponering, som man finner i svensk allmänbefolkning har dock inte varit känd. Först på senare år har det gjorts studier bland annat i Sverige, Belgien och USA, som tyder på att det finns ett samband mellan låggradig kadmiumexponering och ökad risk för osteoporos och frakturer (Akesson 2006; Callan 2015; Dahl 2014; Engstrom 2011; Engstrom 2012; Gallagher 2008; James 2013; Sommar 2014; Thomas 2011; Wu 2010). Vi har själva nyligen funnit ett sådant samband hos äldre män i Göteborg (Wallin 2015).

I allmänbefolkning är de huvudsakliga källorna till kadmium kost och cigarettrök. De flesta typer av livsmedel innehåller kadmium, men spannmål står vanligen för huvuddelen av intaget. I Sverige kommer omkring 40 % av kadmiumintaget via kosten från potatis och vetemjöl (Sand 2012). I Europa och Nordamerika ligger det totala kadmiumintaget på mellan 10 och 20 µg/dag.

Kadmium tas upp via lungorna och tarmen och ansamlas framför allt i njuren. Utsöndringen sker framför allt i urin. Mångåriga rökare har ungefär dubbelt så hög halt av kadmium i njure och urin som aldrig-rökare (Barregard 2010; Jarup 1998). Eftersom kadmiumutsöndringen är proportionell mot kadmiumhalten i njuren, som har en lång halveringstid (10-30 år), kan U-Cd användas som biomarkör för kroppsbördan av kadmium. Även B-Cd speglar kroppsbördan vid steady state, men ändras snabbare vid t ex. rökstopp.

Vi har tidigare påvisat samband mellan U-Cd vid baslinjen hos äldre män och risken att senare få en osteoporosrelaterad fraktur (Wallin 2016). Vi kunde dock se att låg bentäthet mätt med DXA inte kunde förklara hela riskökningen; hazard ratio för fraktur minskade endast obetydligt när bentäthet inkluderades i modellen. Därför vill vi nu studera andra indikatorer på benkvalitet. I den aktuella studien vill vi studera samband mellan U-Cd och förändringar i benkvalitet mätt med högupplöst perifer kvantitativ datortomografi (HR-pQCT), pQCT och TBS, samt incidenta frakturer hos denna grupp av äldre män.

Flera studier har undersökt samband mellan B-Cd eller U-Cd (som biomarkör för kadmiumexponering) och bentäthet (DXA). Få har undersökt frakturrisk. Två studier undersökte endast frakturer i underarm (radius). Staessen (1999) fann ett samband mellan U-Cd och radiusfraktur hos kvinnor men inte hos män. Alfvén (2004) fann också en ökad risk i den grupp som hade högst U-Cd, men gruppen innehöll även yrkesexponerade. En studie baserad på 109 höftfrakturer fann ett samband med B-Cd hos kvinnor (Sommar 2014). Engström (2011) fann ett samband med U-Cd hos aldrig-rökare, baserat på alla typer av frakturer (395 st) och sambandet blev starkare när det kombinerades med högt uppskattat Cd-intag via kost (Engström 2012). Vår egen studie (Wallin 2016) var baserad på 229 män med fraktur (alla typer) och fann ett samband med U-Cd. Därutöver finns en kinesisk studie (Wang 2003) som inte tog hänsyn till rökvanor samt en studie (Thomas 2011) baserad på skattat kadmiumintag från kostenkät hos män (ingen uppgift om Cd i blod/urin) som visade samband med frakturrisk.

De studier som använt B-Cd eller U-Cd har således baserats på relativt få frakturer (109-395 st) vilket ger breda konfidensintervall; det gäller även vår egen studie (Wallin 2016). För en bättre kvantifiering av den risk som sannolikt finns även vid de exponeringsnivåer som är aktuella hos svensk allmänbefolkning behövs därför en stor studie med god power.

Syfte

Tidigare studier har visat samband mellan Cd i urin eller skattat Cd-intag  och nedsatt bentäthet. Flera studier har även visat samband mellan kadmiumexponering och frakturer. Det finns god evidens för att kadmium påverkar skelettet och ökar frakturrisken (Akesson 2014; Nordberg 2015). Det är dock oklart HUR STOR risken är och okänt HUR kadmium påverkar skelettet. Är det framför allt en påverkan på kortikalt eller trabekulärt ben? Påverkar Cd t.ex. tjockleken eller porositeten i kortikala skiktet? Projektets syften är att 1. skatta samband mellan kadmiumexponering (Cd i blod) och frakturrisk samt att 2. studera de bakomliggande mekanismerna. Specifika frågeställningar: Hur ser sambandet ut mellan kadmium i blod (B-Cd) och frakturrisk i en stor populationsbaserad fall-kontrollstudie? Finns det ett samband mellan kadmium i urin (U-Cd) hos äldre män och försämrad benkvalitet mätt med högupplöst perifer kvantitativ datortomografi (HR-pQCT), vanlig pQCT eller trabecular bone score (TBS)?

Metod

Delstudie 1 – Kadmium och frakturrisk

Vi vill studera samband mellan frakturrisk och B-Cd dels genom en fall-kontrollstudie hos aldrig-rökare, dels med så kallad Mendelsk randomisering. Databasen är den populationsbaserade Malmö Kost och Cancer (MKC)-kohorten, som består av 28466 personer boende i Malmö, födda 1923–1950, rekryterade 1991–1996 med biobankade blodprov och uppgift om rökvanor, blodtryck och BMI. Det finns även detaljerade baslinjedata om utbildning, fysisk aktivitet, alkoholintag, frukt, grönsaker, blodfetter, diabetes, medicinering, menopaus och socioekonomi (Berglund 1993).

Socialstyrelsens sluten- och öppenvårdsregister omfattar bl.a. 3400 incidenta (första) frakturer i underarm/handled, 1900 höftfrakturer och 1500 överarmsfrakturer i MKC t.o.m. 2014. Efter justering för flera lokalisationer hos samma person beräknar vi att det inträffat ca 6000 fall av incident (första) osteoporosfraktur (höft, underarm, överarm), förutom kotfrakturer. I MKC-kohorten är 40 % aldrig-rökare. Då rökning innebär ökad risk för fraktur beräknas ca 2000 osteoporosfrakturer (fallen) ha inträffat hos aldrig-rökare. 2000 kontroller tas från kohorten, frekvensmatchade för inklusion i MKC (±6 månader) och födelsedatum (±6 månader), bland dem som levde vid tiden för fraktur hos fallen (incidence density sampling). B-Cd beräknas från hematokrit och Cd i erytrocyter. Samband mellan Cd i blod och kumulativ frakturrisk beräknas med logistisk regression med hänsyn tagen till kön, ålder, BMI, fysisk aktivitet m.m. Vi kommer även att undersöka skillnaden i frakturrisk mellan två grupper i MKC utifrån Mendelsk randomisering.

Delstudie 2 – U-Cd och benkvalitet

Vi planerar att undersöka samband mellan U-Cd och benkvalitet, samt incidenta frakturer, i Göteborgskohorten i MrOS-studien, en multinationell epidemiologisk studie avseende riskfaktorer för osteoporos och frakturer hos äldre män. Göteborgskohorten består av 1010 män med medelålder 75 år vid baslinjen (år 2002-2004) varav 380 aldrig-rökare.

Prospektivt har antalet nya frakturer registrerats. Vid en 5-årsuppföljning 2009 undersöktes även volumetriskt bentäthet (vBMD) och benets mikrostruktur med perifer kvantitativ datortomografi (pQCT) och högupplöst pQCT (HR-pQCT) hos 456 män. Detta ger information om bl a kortikal tjocklek och porositet, samt hållfastheten i trabekulärt ben (trabecular bone score; TBS).

Flera parametrar som beskriver trabekulärt och kortikalt ben har visat sig vara associerade till aBMD och frakturrisk. Av särskilt intresse är kortikal tjocklek, tvärsnittsarea och porositet, som påverkar styrkan att motstå frakturer. Det kortikala benets styrka är avgörande för frakturer i höft, överarm och underben. För kotfrakturer spelar trabekulärt ben större roll. En nyligen publicerad studie från MrOS i Göteborg visade att ökad kortikal porositet var en riskfaktor för frakturer, särskilt i höft, överarm och underben (Sundh et al. 2015) och att detta samband var oberoende av aBMD.

För cirka 450 av de män som undersökts med bl.a. HR-pQCT har U-Cd analyserats (med ICP-MS, Wallin et al. 2016). Detaljerade data finns om andra riskfaktorer t.ex. detaljerade rökvanor (packår), BMI, fysisk aktivitet, kalciumintag, njurfunktion och könshormoner. Data om frakturer från baslinjen (2002-2004) finns t.o.m. 2013. Samtliga frakturer är röntgenverifierade.

Frågeställningen om samband mellan U-Cd och försämrad benkvalitet (se ovan) undersöks med multipel linjär regression med hänsyn till potentiella förväxlingsfaktorer. Frågeställningen om försämrad benkvalitet förklarar en del av sambandet mellan U-Cd och ökad frakturrisk undersöks med Cox-regression som i Wallin et al 2016, men nu med inkludering av andra mått på benkvalitet mätt med QCT som kovariater.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Kohortstudier (Cohort Studies)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Fractures, Bone
Breaks in bones.
Cadmium
An element with atomic symbol Cd, atomic number 48, and atomic weight 114. It is a metal and ingestion will lead to CADMIUM POISONING.
Osteoporosis
Reduction of bone mass without alteration in the composition of bone, leading to fractures. Primary osteoporosis can be of two major types: postmenopausal osteoporosis (OSTEOPOROSIS, POSTMENOPAUSAL) and age-related or senile osteoporosis.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Ej del i utbildning


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Statligt - Universitet - Göteborgs universitet - Sahlgrenska akademin - Institutionen för medicin - Avdelningen för samhällsmedicin och folkhälsa workplace verified by Sahlgrenska Akademin on 2017-04-05
Statligt - Universitet - Göteborgs universitet - Sahlgrenska akademin - Institutionen för medicin - Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition workplace verified by Sahlgrenska Akademin on 2017-04-05
Centre for Bone and Arthritis research

Medarbetare

Invite sent to: Gerd Sällsten (gerd.sallsten@amm.gu.se) on: 2018-07-03 10:50:01 User has not yet approved participation
Invite sent to: Lars Barregård (lars.barregard@amm.gu.se) on: 2018-07-03 10:51:33 User has not yet approved participation
Invite sent to: dan.mellstrom@gu.se on: 2018-07-03 11:38:34 User has not yet approved participation
Gunnar Engström
CRC, kardiovaskulär epidemiologi, SUS, Malmö

Finansiering

Grant provider: Göteborgs Läkaresällskap
Decided and approved
Grant reciever: Maria Wallin
Applied 2017-01-20 for a contribution of 150,000 SEK intended for Driftkostnader bl.a. analyser av Cd i blod, kostnader relaterade till biobanks- och genotypningsdata, etiktillstånd,registeruttag m.m.
Decision 2017-04-25 with a contribution of 100,000 SEK and is available Until 2018-12-31
Grant provider: Forte
Decided and approved
Grant reciever: Maria Wallin
Applied 2017-05-17 for a contribution of 3,186,944 SEK intended for Projekt: Kadmiumexponering och frakturer - studier av mekanismer och riskstorlek
Decision 2017-09-27 with a contribution of 2,930,000 SEK and is available 20180101-20201231
Total applied sum: 3,336,944 SEK | Total granted sum: 3,030,000 SEK

3. Processen och projektets redovisning

Hur långt har projektet framskridit?

Rekrytering/datainsamling pågår

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2018-01-01

Kadmiumexponering och frakturer - studier av mekanismer och riskstorlek, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/en/vgr/project/250041