logotyp för FoU i Sverige
Infektioner i centrala nervsystemet – kliniska studier av vattkoppor/bältros virus, herpes simplex virus infektioner, fästingburen neuroborrelios och variga hjärnhinneinflammationer.
Infektioner i centrala nervsystemet – kliniska studier av vattkoppor/bältros virus, herpes simplex virus infektioner, fästingburen neuroborrelios och variga hjärnhinneinflammationer.
Document number : 3601
Created by: Lars Hagberg, 2008-03-13
Last revised by: Lars Hagberg, 2009-07-30
Document created in: FoU i Sverige

Not uppdated, final reminderNot uppdated, final reminder

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Infections in the central nervous system- clinical studies on varicella/zoster virus meningoencephalitis, herpes simplex infections, neuroborreliosis and bacterial meningitis.

Sammanfattning av projektet

Bakgrund

Infektioner i centrala nervsystemet är ofta allvarliga och kan ge upphov till livslånga restsymtom. Tidig diagnos och rätt insatt behandling minskar risken för lidande. De infektioner som studeras i det aktuella projektet är varicella/zoster virus hjärnhinneinflammation, herpes simplex infektion, neuroborrelios och akut bakteriell hjärnhinneinflammation.

Varicella/zoster (VZV), vattkoppor/bältros.

VZV är ett vanligt förekommande virus som orsakar vattkoppor och bältros. Senare kan virus, som ligger latent i nervknutor, reaktivera och ge infektion i centrala nervsystemet (CNS). Talsvårighet, ansiktsförlamning, hörselnedsättning, balans-koncentrationssvårigheter och minnesproblem har beskrivits. En speciell form av VZV-infektion i CNS orsakar ett stroke-liknande insjuknande med hemipares och afasi som kan debutera flera månader efter en genomgången zoster. Vidden av kliniska symtom som är associerade till VZV infektion är inte kartlagda.

1/4000 barn med vattkoppor drabbas av lillhjärneinflammation med symtom som kräkningar, ostadighet och talsvårigheter, vilket oftast debuterar 1-3 veckor efter utslagen. Studier avseende optimal antiviral behandling och tid saknas liksom studier av neurologiska följdsymtom. Tidigare har det ansetts att tillståndet orsakats av en immunologisk reaktion. Med PCR-metod har man dock kunnat påvisa virus i ryggvätskan. Den form av VZV-infektion som ger strokeliknande symtom orsakas av inflammation i hjärnartärerna där VZV DNA påvisats. Inga studier finns ännu på hur virusmängden i ryggvätskan korrelerar till symtom.

Primärinfektionen och bältrosen kan ge neurologiska symtom utan att blåsor är synliga i upp till 50 % av fallen, vilket ger diagnostiska svårigheter. Diagnosen ställs kliniskt, PCR i ryggvätskan, samt antikroppstester. Vi har visat PCR kvantitering upptäcker fler fall än tidigare.

Även vid okomplicerad bältros är det vanligt med inflammationstecken i ryggvätskan och VZV DNA kan påvisas vilket bekräftar ett engagemang av CNS trots avsaknad av synliga symtom på hjärnhinneinflammation, hjräninflammation eller ryggmärgspåverkan. Hos en subgrupp av patienter ses tecken på skador med förändringar i halsens ryggmärg och hjärnstam vid MR-undersökning.

Aciclovir är ett läkemedel som hämmar virus, men påverkar inte latensen dvs vilande virus i nervganglier. Encefalit behandlas intravenöst i 7-10 dagar, ofta i kombination med kortison. Ny kunskap och förbättrad diagnostik av VZV infektioner ger ett nytt perspektiv på behandling och vaccinationsprogram. Det är tid att inse att VZV ger fler sjukdomar än vattkoppor och bältros och att dessa sjukdomar skall upptäckas i akutstadiet.

Herpes simplex typ 1 (HSV-1)

HSV-1-hjärninflammation är sällsynt (2–4 fall/miljon och år)och allvarligt med huvudvärk, feber, förvirring, personlighetsförändring och andra neurologiska symtom. Dödligheten vid obehandlad infektion är 70 %. Dödsfall och svåra skador förekommer även efter adekvat behandling i ca hälften av fallen.
Diagnosen ställs med hjälp av detektion av HSV DNA i ryggvätskan med PCR och tecken till antikroppsproduktion. Tidig behandling är viktig. Patienterna behandlas i 2-3 veckor, men optimal behandlingslängd är ännu inte utprovad.
Hos 10 % av patienterna återkommer symtomen inom de första månaderna. Ofta saknas HSV DNA i ryggvätskan vid återfallet och mest sannolikt är att det rör sig om en immunologisk reaktion, men låggradig virusreplikation fläckvis i hjärnan kan inte uteslutas.
En NIH-ledd multicenter studie som vi deltar i prövar om 3 månaders uppföljande valaciclovirbehandling med tabletter, efter genomgången intravenös akutbehandling minskar skadorna. Studien har 5 års uppföljningstid.

Herpes simplex typ 2 (HSV-2)

HSV-2 är en viktig orsak till icke-varig hjärnhinneinflammation och den vanligaste orsaken till återkommande hjärnhinneinflammation. Hjärnhinneinflammation förekommer både med och utan samtidiga hudförändringar. Associerade ryggmärg och nervrotssymtom är vanliga, särskilt förlamning av urinblåsan. Patienterna har i efterförloppet risk för att besväras av nervsmärta.
Diagnosen ställs med PCR detektion av HSV-2 DNA i ryggvätskan, som har mycket hög sensitivitet vid primärinfektion men lägre vid återfall. Serologi är en kompletterande diagnostisk metod. Vid primärinfektion rekommenderas valaciklovir peroralt under en veckas tid alternativt intravenös tillförsel av aciclovir, men kontrollerade studier saknas.
Vi deltar i en nationell, multicenter-studie där patienterna fått valaciklovir/placebo under 1 års tid för att undersöka om återfallsrisk och neurologiska symtom minskar med profylax.

Neuroborrelios.

Fästingburen Lyme neuroborrelios orsakas av bakterien borrelia burgdorferi. Lokalinfektion vid fästingbett kan ge upphov till hudrodnad (erythema migrans). Infektionen kan spridas till nervsystemet. Symtomen domineras av svåra smärttillstånd, känselstörningar och ansiktsförlamningar. Infektionen orsakar en retning av ryggvätskan. Då bakterien är svårodlad ställs diagnosen på symptombild, ryggvätskan och antikroppssvar. I många fall kan symptomen vara svårtolkade då feber och andra allmänna inflammatoriska kliniska tecken ofta saknas. Tidigare studier har visat att såväl överdiagnostik som överbehandling av fall med misstänkt neuroborrelios är vanligt förekommande, vilket resulterar i överkonsumtion av antibiotika, biverkningar av felaktig behandling och försening av korrekt diagnos.

De flesta internationella behandlingsråd för neuroborrelios anger ceftriaxon eller doxycyklin som lämpliga antibiotika. Till svårare fall ges oftast intravenöst ceftriaxon. Det finns inga randomiserade dubbel blind studier som jämfört intravenöst ceftriaxon med oralt doxycyklin. För intravenös medicinering behövs ofta kvarvarande nålar vilket kan ge komplikationer om de används länge. Dessutom är intravenös behandling kostsam och opraktisk. Därför måste det finnas starka indikationer på bättre behandlingsresultat om man skall använda annat än tablettbehandling. Vi har hävdat att doxycyklin-tabletter är “drug of choice” till alla patienter med neuroborrelios oavsett svårighetsgrad. Fler studier behövs för att avgöra om vår teori stämmer.

Bakteriell purulent hjärnhinneinflammation

Samhällsförvärvad bakteriell hjärnhinneinflammation är en allvarlig sjukdom. Även med modern antibiotikabehandling ses en hög mortalitet och stor risk för bestående handikapp. Behandling i Sverige har traditionellt administrerats med beta-laktamantibiotika intravenöst var 8:e timma. Internationellt rekommenderas antibiotika var 4-6 timma. Dödligheten har i flera internationella studier varit så hög som 10-27 % och neurologiska resttillstånd har förekommit i ca 30 %.

Etiologisk diagnostik vid bakteriell hjärnhinneinflammation grundar sig huvudsakligen på odling av likvor och/eller blod. I upp till 25 % av fallen utfaller odlingar negativt och man är här hänvisad till alternativa diagnosmetoder. PCR-undersökning av ryggvätskan med detektion av genen för 16S rRNA har visat hög sensitivitet och specificitet för diagnostik av bakteriell meningit. Det finns inga studier som visar hur länge PCR-positivitet kvarstår under pågående antibiotikabehandling.

Vid bakteriella infektioner produceras cytokiner vilka fungerar som mediatorer i inflammationskaskadens olika komponenter. Gramnegativa och grampositiva bakterier har nyligen visats inducera olika mönster av pro-inflammatoriska cytokiner. Grampositiva bakterier är potenta inducerare av IL-12 från humana monocyter medan gramnegativa framför allt inducerar IL-10 produktion. Vidare ses en kraftigare frisättning av TNF-α vid stimulering med grampositiva jämfört med gramnegativa bakterier. På motsatt sätt ger gramnegativa bakterier upphov till mer IL-6 och IL-8 än grampositiva bakterier. Ovanstående observationer grundar sig huvudsakligen på försök i laboratorier. Det finns inga publicerade studier av skillnader i cytokinmönster vid hjärnhinneinflammation av gramnegativ respektive grampositiv etiologi i klinisk verklighet.

Syfte

Målsättningen är att studera klinik, behandling, restsymtom, samt betydelsen av diagnostiska test vid de vanligaste infektionerna i centrala nervsystemet.

Metod och material, arbetsplan

Varicella/zoster (VZV).

Retrospektiv studie. Virologiska laboratoriet/SU har identfierat VZV-infektion i CNS genom PCR fynd under åren 1995-2006 omfattande 100 patienter. Det kliniska spektrat, MR och CT-fynd och sekvele bedöms genom journalstudier. Kvantitering av VZV DNA i sparat likvor kommer att relateras till sjukdomens allvarlighetsgrad. Vidare undersöks antikroppsförekomst mot glykoprotein E, det immunodominanta höljeproteinet hos VZV.

Prospektiv studie vuxna; Patienter med VZV-infektion i CNS i Göteborg, Borås, Uddevalla och Skövde inkluderas med: lumbalpunktion och blodprover, neurologisk status. Vid encefalit, meningoencefalit eller Ramsay Hunt syndrom görs MR undersökning av hjärnan. Antiviral behandling ges utifrån klinisk bild. Återbesök sker dag 10-14, dag 28, 3 mån, 6 mån, 12 mån efter akut sjukdom och inkluderar blod och ryggvätskeprover, neurologisk undersökning. Vid kvarvarande neurologiska symtom görs neuropsykologisk testning (metod Mini mental test, Mattis dementia rating scale, NIH stroke scale) liksom uppföljande MR undersökning av hjärnan. Kvantitering av VZV DNA i ryggvätskan relateras till sjukdomens förlopp. Antikroppar mot glykoprotein E, och neurokemiska markörer analyseras. Ca 15 patienter per år inkluderas.

Herpes simplex typ 1 CNS infektion

Peroral 3 månaders valacyklovirbehandling efter genomförd intravenös acyklovirbehandling studeras i en multicenter dubbel-blind placebo-kontrollerad NIH ledd studien. Uppföljning sker efter 3 månader, 6 månader och därefter årligen i 5 år efter behandling. NIH-stroke scale, Mini-mental test, Mattis dementia rating scale utförs vid återbesök. 7 patienter har inkluderats hos oss av ca 50 patienter totalt. I en substudie analyseras kvantitativt PCR och tau-protein ryggvätskan.

Herpes simplex virus typ 2 hjärnhinneinflammation

Nationell, multicenter-studie där patienterna fått valaciklovir/placebo under 1 års tid för att utröna om recidivrisk och neurologiska symtom minskar med sekundär profylax. Utvärdering av studien pågår och inkluderar även analys av neuron-och gliacellsmarkörer i likvor och kvantitativ PCR. 120 patienter är inkluderade i studien varav 19 från Göteborg.

Pediatrisk prospektiv encefalitstudie;

Barn med encefalit i Göteborg och i Borås inkluderas. Lumbalpunktion, klinisk neurologisk undersökning, MR-och uppföljningsbesök ingår.

Vid uppföljning dag 14 och 3 mån görs neurologisk undersökning, neuropsykologiska test, fin- och grov-motoriskbedömning, syn-och hörsel-test, MR och lumbalpunktion. PCR analyser och neuron och gliacellsmarkörer i likvor studeras. Total uppföljningtid är 2 år.
Studien beräknas pågå tills 40 barn inkluderats. 15 barn har hittills inkluderats.

Neuroborrelios

Klinisk beskrivning och utvärdering av tidigare prospektivt insamlat material 1995-2005 som behandlats med peroralt doxycyklin 400 mg per dag. Materialet omfattar ca 100 patienter. Klinisk effekt och biverkningar analyseras.

Prospektivt planeras en studie där vi jämför effekt och biverkningar av behandling med doxycyklin 200 mg dagligen i 14 dagar med 400 mg dagligen i 10 dagar omfattande 30 patienter i varje grupp. Likvorundersökningar utförs innan behandling och 4 -6 veckor efter avslutad behandling.

Bakteriell hjärnhinneinflammation

Prospektiv studie i Göteborg, Uddevalla, Borås kommer ca 5 patienter per år inkluderas. Målsättningen är att utifrån upprepade likvorprovtagningar under pågående antibiotikabehandling (dag 0, dag 2-3 och dag 5-6) studera i vilket tidsförlopp av bakteriell meningit som det går att detektera 16SrRNA antigen. Dessutom kommer patienter som har negativa odlingar att analyseras med avseende på när antibiotika insattes i förhållande till tiden för provtagning. Vi avser också att kartlägga tidsförloppet för cytokinaktivitet där 10 patienter med pneumokockmeningit (grampositiv meningit) och 10 patienter med meningokock-hjärnhinneinflammation (gramnegativ meningit) studeras speciellt med avseende på cytokinerna IL 10 och IL 12, neopterin och beta-2 mikroglobulin.

Retrospektiv 5-årsundersökning av mortalitet och neurologiska skador vid behandling med 3-dos/dygn betalaktamantibiotika vid akut samhällsförvärvad bakteriell meningit i Göteborg. Studien omfattar 79 patienter.

Laboratorieanalyser

Immunologiskt svar, cytokinstimulering och neurokemiska metaboliter i likvor
Proteinelfores av CSF och sera; Immunodiffusion
Neopterin: Analyseras med RIA-metod (Henning-Berlin)
IL 10 och IL 12, neopterin och beta-2 mikroglobulin (ELISA)

Analys av neuron-och gliacellsmarkörer
neurofilament (NFL): LIA-test; Gliafibrillärt surt protein (GFAP):ELISA, S-100 protein: LIA. TAu protein ELISA

Kvantitativt PCR: Taq-man

Studier av postinfektiösa sequelae
NIH-stroke scale, Mini-mental test, Mattis dementia rating scale

Samarbete med följande forskare:

Prof Tomas Bergström, Doc Lars Rosengren, Prof Dietmar Fuchs, Inst für Medizinische Chemie, Innsbruck, Österrike, Doc Christina Welinder-Olsson, Bakt.lab SU, Doc Agnes Wold, Prof Kaj Blennow, Neuokemiska lab SU/M

Resultat

Av 100 patienter med VZV infektion i CNS hade flera allvarliga symtom och resttillstånd. Endast 44% hade synliga blåsor på hud eller slemhinna innan symtomdebut, vilket kan fördröja diagnosen. En stor andel av patienterna hade patologiska röntgenförändringar. Av de som hittills följts hade 70 % neurologiska skador 1 månad efter avslutad behandling. Hjärnhinneinflammation, encefalit och Ramsay Hunts syndrom var de vanligaste kliniska manifestationenerna. Fem patienter hade VZV infektion som orsak till stroke-liknande klinik.

Vid neuroborrelios har oralt doxycyklin minskat celltalet i ryggvätskan vid efteruppföljning hos alla 66 patienter som publicerats i tidigare studier och detta verkar gälla även i den studien som analyseras just nu på 100 patienter. .

Vid herpesencefalit har 7 patienter rekryterats från vårt centrum av totalt 50 patienter varav de patienter som följts längst är på sin 5-årskontroll.

Dödligheten har preliminärt beräknats till 6,3 % och neurologiska skador har uppskattats till 24,1% vid behandling av varig hjärnhinneinflammation med betalaktam-antibiotika 3 ggr per dygn. Jämförande siffror från andra centra med 4-6 ggr/dygns dosering är mortalitet på 7-25%.

Betydelse

VZV infektion i CNS är sparsamt beskrivna vad gäller epidemiologi, manifestationer och uppföljning av neurologiska skador. Undersökningen kommer att öka kunskaperna om sjukdomen och om möjligt identifiera de patienter som löper störst risk att avlida/få neurologiska skador. Resultaten kommer att vara betydelsefulla inför ställningstagande till införande av allmän vaccination mot VZV och kan även komma att ligga till grund för framtida behandlingstudier.

Optimal behandlingstid vid herpesencefalit är inte fastställd. Studierna med peroral uppföljande behandling under 3 månader kommer att klarlägga om risken för neurologiska skador minskar. Patogenetiska studier med kvantitativ HSV PCR och tau i relation till symtom och skador kan ligga till grund för ökad förståelse för sjukdomsförloppet och användas i framtida behandlingstudier.

Vid HSV-2 meningo/myelo/radikulit kommer den genomförda studien som utvärderas just nu att klarlägga om peroral antiviral profylaxbehandlingminskar risken för recidivmeningit och efterföljande neurologiska symtom (parestesier, neuralgier).

Vid Lyme neuroborrelios är diagnostiken i vissa fall svår och behandling med peroralt doxycyklin inte fullständigt studerat. Det pågår en omfattande internationell debatt om optimal behandling där amerikanska guidelines i juni 2007 refererar och styrker behandling vid vissa former av neuroborrelios med oralt doxycyklin grundat på våra tidigare studier. Däremot vågar man inte ta steget fullt ut, som vi gör, med att behandla även pareser och encefaliter orsakade av borrelia med peroralt doxycyklin. Enligt preliminära bedömingar har peroralt doxycylin sparat ca 15 miljoner kronor jämfört med intravnös ceftriaxonbehandling bara i Göteborgsregionen under en 10 årsperiod.

Skademekanismen vid flera infektionssjukdomar i CNS är okänd. Förutom traditionell antimikrobiell behandling skulle blockering av cytokinstimulering och fria radikaler kunna förbättra resultaten. Ökad kunskap om cytokinsvaret vid bakteriell meningit är av stort intresse då skadeeffekterna till stor del orsakas av den inflammatoriska aktiviteten och då man har kunnat påvisa gynnsam klinisk effekt av antiinflammatorisk behandling med kortikosteroider vid akut bakteriell meningit.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Chickenpox
A highly contagious infectious disease caused by the varicella-zoster virus (HERPESVIRUS 3, HUMAN). It usually affects children, is spread by direct contact or respiratory route via droplet nuclei, and is characterized by the appearance on the skin and mucous membranes of successive crops of typical pruritic vesicular lesions that are easily broken and become scabbed. Chickenpox is relatively benign in children, but may be complicated by pneumonia and encephalitis in adults. (From Dorland, 27th ed)
Herpes Zoster
An acute infectious, usually self-limited, disease believed to represent activation of latent varicella-zoster virus (HERPESVIRUS 3, HUMAN) in those who have been rendered partially immune after a previous attack of CHICKENPOX. It involves the SENSORY GANGLIA and their areas of innervation and is characterized by severe neuralgic pain along the distribution of the affected nerve and crops of clustered vesicles over the area. (From Dorland, 27th ed)

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling
not checked D-uppsats / Magisterexamen
not checked C-uppsats / Kandidatexamen
not checked ST-läkarutbildning
not checked Annan utbildning
not checked Ej del i utbildning

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Område 4 - Övrigt

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

not checked Planering och förberedelse före datainsamling
checked Datainsamling pågår
not checked Analys av insamlade data pågår
not checked Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
not checked En eller flera publikationer från projektet är publicerade
not checked Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2008-03-01

Datum för påbörjande av datainsamling

2006-01-01

Abbreviations
VZV = vattkopps/bältros virus
CNS = centrala nervsystemet
PCR = polymeras chain reaction
logo researchweb.org
FoU i Sverige

Infektioner i centrala nervsystemet – kliniska studier av vattkoppor/bältros virus, herpes simplex virus infektioner, fästingburen neuroborrelios och variga hjärnhinneinflammationer., from FoU i Sverige
http://www.researchweb.org/is/sverige/document/3601