1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Epidemiologisk aspekter in diabetisk njursjukdom i Nationella Diabetesregistret (NDR).

Sammanfattning av projektet

Sammanfattningsvis vill vi i detta projektet kartlägga och studera förekomsten av njurskada och njurfunktionsnedsättning/njursvikt hos patienter med diabetes i Sverige vilket är av betydelse för bl a planering av diabetes- och njursjukvården. Vi vill också genom att identifiera kända, och potentiell nya, riskfaktorer, riskfaktormönster ge underlag till kliniska inventionsstudier av multifaktoriella behandlingsprogram för att tidigt identifiera och effektiv förbygga och fördröja utveckling av diabetisk njurskada och njurfunktionsnedsättning. Genom att studera nuvarande riskfaktorkontroll så kan vi identifiera möjligheter till förbättring av nuvarande behandlingsprinciper. slutligen vill vi närmare studera vilka patietner det är som slutligen utveckla terminal njursvikt och behov av dialysbehandling eller transplantation. I slutänden vill vi kunna påverka sjuklighet, överlevnad och förbättra livskvalitén hos patienter med diabetes.

Under detta arbete har vi nu kunnat visa att utveckling av albuminuri och nedsatt njurfunktion skedde inte parallellt hos alla patienter med typ 2 diabetes, vilket talar för att mätning av albuminuri enbart inte räcker som mått på risk för utveckling av njurskada vid T2D. Vi har också identifierat övervikt som en stark riskfaktor för utveckling av njurskada och att denna effekt inte bara kan förklaras av klassiska riskfaktorer. Vi har också visat att det finns skillnader i det kardiovaskulära riskfaktormönstret mellan patienter med typ 2 diabetes med respektive utan nedsatt njurfunktion.I våra studier har vi dessutom sett att användning av olika kreatininbaserade ekvationer för beräkning av njurfunktion (MDRD resp C-G) påverkar tolkningen av njurfunktionsrelaterade data i epidemiologiska studier.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH

Added MeSH terms

Diabetes Mellitus, Type 2

A subclass of DIABETES MELLITUS that is not INSULIN-responsive or dependent (NIDDM). It is characterized initially by INSULIN RESISTANCE and HYPERINSULINEMIA; and eventually by GLUCOSE INTOLERANCE; HYPERGLYCEMIA; and overt diabetes. Type II diabetes mellitus is no longer considered a disease exclusively found in adults. Patients seldom develop KETOSIS but often exhibit OBESITY.

Diabetes Mellitus, Type 1

A subtype of DIABETES MELLITUS that is characterized by INSULIN deficiency. It is manifested by the sudden onset of severe HYPERGLYCEMIA, rapid progression to DIABETIC KETOACIDOSIS, and DEATH unless treated with insulin. The disease may occur at any age, but is most common in childhood or adolescence.

Heart Failure

A heterogeneous condition in which the heart is unable to pump out sufficient blood to meet the metabolic need of the body. Heart failure can be caused by structural defects, functional abnormalities (VENTRICULAR DYSFUNCTION), or a sudden overload beyond its capacity. Chronic heart failure is more common than acute heart failure which results from sudden insult to cardiac function, such as MYOCARDIAL INFARCTION.

Diabetic Retinopathy

Disease of the RETINA as a complication of DIABETES MELLITUS. It is characterized by the progressive microvascular complications, such as ANEURYSM, interretinal EDEMA, and intraocular PATHOLOGIC NEOVASCULARIZATION.

Diabetic Nephropathies

KIDNEY injuries associated with diabetes mellitus and affecting KIDNEY GLOMERULUS; ARTERIOLES; KIDNEY TUBULES; and the interstitium. Clinical signs include persistent PROTEINURIA, from microalbuminuria progressing to ALBUMINURIA of greater than 300 mg/24 h, leading to reduced GLOMERULAR FILTRATION RATE and END-STAGE RENAL DISEASE.

Projektets delaktighet i utbildning

Avhandling
D-uppsats / Magisterexamen
C-uppsats / Kandidatexamen
ST-läkarutbildning
Annan utbildning
Ej del i utbildning

2. Projektorganisation och finansiering

Workplace

Added workplaces

Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Skaraborgs sjukhus

3. Processen och projektets redovisning

Pågående aktiviteter

Planering och förberedelse före datainsamling
Datainsamling pågår
Analys av insamlade data pågår
Författande av skriftlig redovisning / publikation pågår
En eller flera publikationer från projektet är publicerade
Slutfört och inget mer görs inom ramen för detta projekt

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2009-10-20

Datum för påbörjande av datainsamling

2010-01-10

Datum då projektet är slutrapporterat

2017-10-20

Länk till webbplats / webbsida

Nej

Tillämpning av resultat - tidsaspekt (projektledarens bedömning)

Resultaten tillämpas redan i praktisk verksamhet.

Tillämpning av resultat - genomslag (projektledarens bedömning)

Nationellt (i stor del av landet)

Tillämpning av resultat - beskrivning

Diabetes ökar risken att utveckla terminal njursvikt (ESRD) 10-12 gånger och är den vanligaste orsaken till behov av dialys eller njurtransplantation i många lander. Resulten av den studiet har identifierat kliniska riskfaktorer som är kopplade till utveckling av njurpåverkan vid typ 2 diabetes.

4. Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Bakgrund
Diabetisk njurskada är den vanligaste orsaken till terminal njursvikt och behov av dialys eller njurtransplantation i Sverige En utbyggd njursjukvård med ökad tillgänglighet och bättre behandling gör att allt fler äldre och sjukare patienter kan erbjudas och tolerera dialysbehandling. I Sverige har antalet patienter med typ 1-diabetes som de senaste åren påbörjat aktiv uremibehandling varit relativt stabilt, cirka 110 patienter per år (12 pat/milj inv och år), trots ett ökat antal patienter med typ 1-diabetes i befolkningen. Antalet patienter med typ 2-diabetes som påbörjar aktiv uremivård har ökat något till cirka 170 patienter per år (18 pat/milj inv och år) (www.snronline.se).

Njurskada är den allvarligaste långtidskomplikationen vid diabetes och de patienter som utvecklar njurskada svarar för en stor del av den ökade sjuklighet och dödlighet som ses vid diabetes. Främsta dödsorsakerna är kardiovaskulär sjukdom och njursvikt [1, 2]. Utveckling av diabetesnefropati är också det som påverkar livskvaliteten mest negativt hos patienter med diabetes.

Omkring en 1/3 av patienter med diabetes får någon gång under livet tecken på manifest diabetesnefropati dvs. albuminuri och nedsatt njurfunktion, och de flesta gör det cirka 15–30 år efter diabetesdebuten [3] även om andra studier visar att andelen patienter som insjuknar eller att förloppet nu kan ha fördröjts [4]. Andelen patienter som utvecklar manifest diabetesnefropati verkar inte skilja sig mellan de båda diabetestyperna, även om kunskapen är något osäkrare när det gäller typ 2-diabetes [5]. Denna osäkerhet beror på att tidpunkten för diabetesdebuten och därmed diabetesdurationen kan vara svårare att fastställa. Hos patienter med manifest nefropati och samtidig retinopati följer sjukdomsutvecklingen samma tidsförlopp vid de båda diabetestyperna, medan patienter med typ 2-diabetes och manifest nefropati utan retinopati har ett stillsammare sjukdomsförlopp [6].

Ett förhöjt blodsocker är den första och viktigaste faktorn för initiering och utveckling av diabetisk njurskada och de viktigaste kända riskfaktorer för utveckling/initiering av är förutom högt blodsocker, högt blodtryck och rökning [7]. Riskfaktorer för progress av njurskadan och förlust av njurfunktion är högt blodtryck, förekomst av proteinuri/albuminuri, högt blodsocker, anemi, genetiska faktorer, lipider och rökning [8]. Men högt blodsocker är inte tillräckligt, en genetisk predisposition tycks spela en betydande roll för uppkomst och utveckling av nefropati både vid typ 1- och typ 2-diabetes. Man finner en familjär ansamling av diabetesnefropati [9] och en ökad förekomst av hypertoni, typ 2-diabetes och ”metabola syndromet” hos släktingar till patienter med typ 1 diabetes som utvecklar diabetesnefropati [10]. Att enbart cirka en tredjedel av patienterna med diabetes utvecklar manifest nefropati efter 15–30 års diabetesduration talar också för betydelsen av den genetiska predispositionen. Mot bakgrund av att den genetiska predispositionen för utveckling av diabetesnefropati verkar vara av stor betydelse är det naturligt att försöka identifiera ”risk- och skyddsgener”. Idag pågår flera stora forskningsprojekt (Family Investigation of Nephropathy and Diabetes Research Group, FinnDiane Study, GoKinD collection etc) för att försöka identifiera gener som har betydelse för utveckling av diabetisk njurskada. Ännu har man emellertid inte funnit någon enskild genrubbning med säker betydelse för utveckling av diabetesnefropati. Det är rimligt att anta att ett flertal gener, etnicitet och omgivningsfaktorer i samverkan predisponerar för utvecklingen av njurskada. I pågående genetiska projekt försöker man nu, istället för att studera enskilda gener, att med s.k. ”genome-wide screening” identifiera genetiska områden som har betydelse för risken att insjukna i diabetesnefropati.

Det är väl dokumenterat att en god blodsockerkontroll minskar risken för nefropati vid såväl typ 1- som typ 2-diabetes [11] [12]. Effekterna av en god blodsockerkontroll kvarstår över lång tid [13, 14]. Blodsockerkontroll är därmed viktig under hela sjukdomsförloppet för att förhindra både initiering av njurskadan och minska progresshastigheten med utveckling till terminal njursvikt nyberg. En god blodsockerkontroll minskar även risken för hjärt–kärlsjukdom och död [15, 16]. Genom en aktiv diabetesbehandling med multifaktoriell intervention med målsättningen att normalisera blodsockernivån, tidig insättning av blodtrycksbehandling för att uppnå normala blodtrycksnivåer, minskning eller normalisering av albuminurin och lipidsänkande behandling redan vid förekomst av diabetes med mikroalbuminuri, kan utvecklingen av njursvikt och andra diabeteskomplikationer förebyggas eller åtminstone fördröjas [17]. Därmed kan prognosen förbättras och tiden till behov av dialysbehandling eller njurtransplantation förlängas [18].

Albuminuri
Mikroalbuminuri (förekonst av en liten mängd albumin i urinen) används kliniskt som en markör för att identifiera individer med framtida risk att utveckla njurskada och njursvikt. Mekanismerna bakom ökade nivåer av albumin i urinen är fortfarande inte helt klarlagda. En tryckökning i glomeruli (intraglomerulärt) kan leda till en ökad filtration av albumin. Denna tryckökning kan t ex vara orsakad av RAAS-aktivering [19]. Även en skada på kapillärväggen i glomeruli (glomerulära barriären) kan leda till ökad passage av albumin. En ökad albuminfiltration kan till en början leda till en ökad återresorption av albumin i tubuli. Men albumin och dess ligander kan orsaka inflammationsprocesser lokalt i tubuli vilket på lång sikt kan leda till försämrad återresorption och nedsatt njurfunktion [20]. Sammanfattningsvis kan en ökning av albuminurinivåerna i urinen orsakas både av njur- och kärlskada. En skada på kapillärväggen i njuren avspeglar även en generaliserad skada i hela hjärt-kärlträdet (den s.k. STENO hypotesen) [21]. Detta skulle kunna förklara varför albuminuri också är en stark oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdomar. Förekomst av albuminuri innebär en ökad risk för insjuknande in hjärt- och kärlsjukdom hos både diabetiker och icke-diabetiker [22, 23]. Riskökningen är kopplad till graden av albuminuri [24] men också till graden av reduktion av albuminuri och kvarstående albuminuri efter det att behandling på börjats [25].

I den amerikanska Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 2002) var prevalensen av mikroalbuminuri 6% hos män och 10% hos kvinnor utan varken diabetes, hypertoni eller prevalent hjärt-kärlsjukdom [26]. I den populationsbaserade Framinghamkohorten var prevalensen 6 % bland män och kvinnor utan varken diabetes, hypertoni eller hjärt-kärlsjukdom [27]. I europeiska populationer ligger prevalensen mellan 5-7% [28, 29]. 10-42% av patienter med diabetes har mikroalbuminuri och diabetesdurationen avgör till stor del prevalensen [30, 31]. I UKPDS hade 12-15% mikroalbuminuri vid diagnostillfället, tio år senare hade prevalensen ökat till 25 % [32]. I svenska Nationella Diabetesregistret är prevalensen av mikroalbuminuri ca 20% (NDR årsrapport 2008) och högt HbA1c, blodtryck och BMI är oberoende riskfaktorer för utveckling av mikroalbuminuri både vid typ 1- och typ 2-diabetes. Högt HbA1c, blodtryck, BMI, triglycerider, HDL-kolesterol och rökning var kopplade till förekomst av persisterande mikroalbuminuri [33].

Kronisk njursjukdom och nedsatt njurfunktion
Kronisk njursjukdom och nedsatt njurfunktion innebär också en ökad risk för insjuknande in hjärt- och kärlsjukdom och död hos både diabetiker och icke-diabetiker. Riskökningen är kopplad till graden av njurfunktionsnedsättning. Riskökningen är störst hos diabetiker med både albuminuri och nedsatt njurfunktion [34].

Syfte

Att studera utvecklingen av njurpåverkan (albuminuri och nedsatt njurfunktion) hos patienter med typ 2-diabetes under 5 års uppföljning (åren 2002-2007).
• Att identifiera kliniska riskfaktorer som är kopplade till utveckling av njurpåverkan och studera skillnader i riskfaktormönstret för utveckling av albuminuri resp. nedsatt njurfunktion (skattat GFR <60 ml/min/1.73m2) hos patienter med typ 2-diabetes.
• Att utvärdera om olika beräkningsformler för skattning av njurfunktion, dvs. MDRD eller Cockcroft-Gault, påverkar tolkningen av data.
• Att studera skillnader i riskfaktormönstret hos patienter med normal resp. nedsatt njurfunktion vid typ 1- resp. typ 2-diabetes.
• Att identifiera kliniska riskfaktorer som är kopplade till utveckling av icke-albuminurisk njurfunktiosnedsättning hos patienter med typ 2-diabetes.
• Att studera albuminuri och/eller nedsatt njurfunktion och kronisk njursvikt som en riskfaktor för kardiovaskulär sjukom och död vid typ 1- resp. typ 2-diabetes.
• Att studera skillnader i riskfaktorkontroll hos patienter med normal resp. nedsatt njurfunktion (skattat GFR <60 ml/min/1.73m2) vid typ 1- resp. typ 2-diabetes

Frågeställning / Hypoteser

Var god se ovan.

Teoretisk referensram

Var god se ovan.

Metod: Gruppindelning

Olika kohorter/gruppindelningar i de olika delprojekten. Tvärsnitts- och prospektiv studier. Databearbetning och analys av registerdata från NDR

Metod: Databearbetning

Samarbete med handledare och statistiker i NDRs utdatagrupp och vid registercentrum, Nordiska hälsovårdshögskolan, Göteborg

Referenser

1.Borch-Johnsen K, Andersen PK, Deckert T. The effect of proteinuria on relative mortality in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1985; 28:590-596.
2.de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy. Semin Nephrol 2007; 27:172-181.
3.Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, Backlund JY, Genuth S, Miller R, et al. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30 years' duration: the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983-2005). Arch Intern Med 2009; 169:1307-1316.
4.Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Gronhagen-Riska C. Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA 2005; 294:1782-1787.
5.Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: prospective, observational study. BMJ 1997; 314:783-788.
6.Targher G, Bertolini L, Zenari L, Lippi G, Pichiri I, Zoppini G, et al. Diabetic retinopathy is associated with an increased incidence of cardiovascular events in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2008; 25:45-50.
7.Bleyer AJ, Sedor JR, Freedman BI, O'Brien A, Russell GB, Graley J, et al. Risk factors for development and progression of diabetic kidney disease and treatment patterns among diabetic siblings of patients with diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis 2008; 51:29-37.
8.Rossing K, Christensen PK, Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Parving HH. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2004; 66:1596-1605.
9.Seaquist ER, Goetz FC, Rich S, Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J Med 1989; 320:1161-1165.
10.Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, Pettersson-Fernholm K, Kilpikari R, Groop PH. Clustering of risk factors in parents of patients with type 1 diabetes and nephropathy. Diabetes Care 2007; 30:1162-1167.
11.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329:977-986.
12.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837-853.
13.Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003; 290:2159-2167.
14.Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
15.Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353:2643-2653.
16.Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:580-591.
17.Pedersen O, Gaede P. Intensified multifactorial intervention and cardiovascular outcome in type 2 diabetes: the Steno-2 study. Metabolism 2003; 52:19-23.
18.Keane WF, Brenner BM, de Zeeuw D, Grunfeld JP, McGill J, Mitch WE, et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study. Kidney Int 2003; 63:1499-1507.
19.Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS. Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals from the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association. Circulation 2001; 104:1985-1991.
20.Birn H, Christensen EI. Renal albumin absorption in physiology and pathology. Kidney Int 2006; 69:440-449.
21.Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32:219-226.
22.Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984; 310:356-360.
23.Messent JW, Elliott TG, Hill RD, Jarrett RJ, Keen H, Viberti GC. Prognostic significance of microalbuminuria in insulin-dependent diabetes mellitus: a twenty-three year follow-up study. Kidney Int 1992; 41:836-839.
24.de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004; 110:921-927.
25.Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, Parving HH, Cooper ME, Keane WF, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1540-1546.
26.Jones CA, Francis ME, Eberhardt MS, Chavers B, Coresh J, Engelgau M, et al. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2002; 39:445-459.
27.Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, et al. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005; 112:969-975.
28.Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, van Veldhuisen DJ, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002; 106:1777-1782.
29.Romundstad S, Holmen J, Kvenild K, Hallan H, Ellekjaer H. Microalbuminuria and all-cause mortality in 2,089 apparently healthy individuals: a 4.4-year follow-up study. The Nord-Trondelag Health Study (HUNT), Norway. Am J Kidney Dis 2003; 42:466-473.
30.Deferrari G, Repetto M, Calvi C, Ciabattoni M, Rossi C, Robaudo C. Diabetic nephropathy: from micro- to macroalbuminuria. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 Suppl 8:11-15.
31.Marshall SM, Alberti KG. Comparison of the prevalence and associated features of abnormal albumin excretion in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. Q J Med 1989; 70:61-71.
32.Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63:225-232.
33.Cederholm J, Eliasson B, Nilsson PM, Weiss L, Gudbjornsdottir S. Microalbuminuria and risk factors in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2005; 67:258-266.
34.Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351:1296-1305.
35.Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.
36.Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 145:247-254.
37.Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, 3rd, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150:604-612.