Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret
Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret
Project number : 15431
Created by: Tord Ivarsson, 2008-12-16
Last revised by: Tord Ivarsson, 2010-01-15
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

Not uppdated, final reminderNot uppdated, final reminder

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Genetic and psychosocial impact on Obsessive Compulsive Disorder (OCD) and OCD treatment response

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

OCD är plågsam både för det drabbade barnet och familjen och hindrar fungerandet i vardagen. Skrämmande eller skamfyllda tankar (t.ex. att det är gift i maten eller att man kan få AIDS av pappa) söker barnet neutralisera genom ritualer (t.ex. kontrollerande eller överdriven renlighet).

Familje- och tvillingstudier visar att genetiska liksom miljönfaktorer är viktiga. Kandidatgener för olika neuronala system har implicerats, troligen då OCD är en heterogen sjukdom, men interaktionen mellan genetik och miljön liksom samsjukligheten med andra psykiatriska syndrom kan ha lett till en osäker relation mellan gen och sjukdom.

Genetiska faktorer uppskattas i familje- och tvillingstudier svara för ca 50% av variationen. Därför är också miljöfaktorer viktiga. Sådana sträcker sig från stressande livshändelser till familjedysfunktion. Sökandet efter kandidat gener har hindrats av att OCD är en heterogen sjukdom med fler än 60 olika och kvalitativt disparata symptom under ett till synes homogent OCD-begrepp i DSM IV definitionen. Studier har implicerat så skilda system som glutamatsystemet, serotoninsystemen, MAO-systemet, GABA-systemet och Dopamin-systemet. De disparata fynden kan förklaras av de olika symptommönstren där olika patientgrupper tenderar visa olika OCD symptom konstellationer (Ivarsson & Valderhaug, 2006). En ytterligare komplikation är de ko-morbiditeter som finns hos runt åttio procent av fallen (Ivarsson et al., 2008), varv flera finns i en stor andel av patienterna, varav flera har markanta genetiskt bidrag till sin etiologi t.ex. depression, tics/Tourettes syndrom och ADHD. Säkerligen finns en stark interaktion mellan genetiska och miljöfaktorer, fast frågan ännu inte är studerad vid OCD. Negativa miljöinflytande förekommer vid OCD, t.ex. negativ "expressed emotion", otrygg anknytning eller annan familjedysfunktion något som kan sänka behandlingens effektivitet. Dessutom kan interaktionen skapa oklarheter i studiet av kandidatgener på grund av att det fenotypiska uttrycket av generna att variera.

Målsättning
Att studera interaktionen mellan genetiska och psykosocial faktorer i deras relation till OCD-fenotypen, till OCD-symptom typen och till fenotypen där både OCD och ko-morbiditet ingår. Dessutom avser vi utforska dessa aspekter vad gäller inverkan på behandlingssvaret.

Problemdefinition, hypoteser och metod
OCD-patienten söker hantera obegliga känslor (ofta associerad med obsessioner) genom beteenden av olika slag, dvs. ritualer. Ritualerna har en viktig funktion i barnens liv och för med sig temporär lindring av ängslan, farhågor, avsky eller tvivel som hör till obsessionerna, eller som i upprepningstvången, en smärtsam känsla av att det inte "känns rätt". Obsessioner sträcker sig från skrämmande (t.ex. att man kan döda mamma), äckliga (t.ex. att dörrhandtagen är nedsmetade med HIV), skamfyllda tankar/impulser(t.ex. att göra något sexuellt med en lillasyster), till skrämmande tankar (att baciller kan leda till sjukdom och död). Dessa fenomen projiceras på omvärlden, vilken fylls av faror. Insikten att dessa fenomen är orealistiska, eller försäkringar från mamma och pappa att inget hemskt hänt/kan hända hjälper inte mot ängslan. Patienten är låst i en självförstärkande ond cirkel där ritualerna förstärker de felaktiga tänkesätten genom att de på kort sikt är effektiva i att reducera ängslan och den uppfattade faran. Dessa beteendecirklar uttrycks genom dysfunktionella Cortico-Striato-Thalamo-Cortical (CSTC) loopar, som skiljer sig både strukturellt och fysiologiskt över olika OCD-symptom typer och jämfört med kontroller. Förstärkta signaler från den excitatoriska transmittorn glutamat i viktiga delar av dessa loopar illustrerar ytterligare deras bidrag till OCD symptomens uttryck. Förhoppningsvis kan forskningen i framtiden identifiera specifika "endofenotyper" som är mer entydigt kopplad till den genetiska domänen.

Kognitiv Beteende Terapi (KBT) är första linjens behandling med en god evidensbas, och med en stor effektstorlek och ger barnet och föräldrarna verktyg som lindrar symptomen. KBT använder upprepad exponering för de fruktade situationerna med responsprevention. Behandlingen kräver medverkan i en ångestprovocerande behandlingsregim och en hög rad av samarbete mellan föräldrar och barn och mellan båda och en behandlare. Samarbetsbehovet riskerar att dysfunktionella familjer får dåligt behandlingsresultat. Trots god KBT-behandling har cirka 1/3 kvarstående måttlig till svår OCD. Läkemedelsbehandling med serotonin åter-upptagshämmande medel (SSRI), har god evidens för sin effekt (3 månader) genom att cirka hälften av patienterna minskar sin symptombörda ned till lindrig eller sub-klinisk nivå medan hälften fortarande har måttlig/svår OCD efter 1 års behandling.

SSRI svaret hos de som inte kan tillgodogöra sig KBT har inte studerats explicit, men i en egen naturalistisk uppföljningsstudie av våra patienter hade 25% av dem fortfarande måttlig-svår OCD efter två år (Melin & Ivarsson, work in progress).

En pågående Nordisk behandlingsstudie (300 barn och ungdomar) (stegvis evidensbaserad behandling – först Kognitiv beteendeterapi (KBT) följt av randomisering till läkemedel (sertralin) eller fortsatt intensiv KBT hos de som inte svarar) skapar utrymme för associerade studier av genetik och miljö: för att identifiera kandidatgener för OCD (med föräldrarna som kontroller); och genetiken bakom behandlingssvaret, i båda fallen i samspel med miljöfaktorer.

Vi använder salivprov för de genetiska analyserna och miljön studeras vad gäller familjeklimatet, familjens anpassning till den sjuke, barnets (o)trygghet samt familjens socio-ekonomiska status som ett mått på familjens resurser. Genetiken bakom läkemedelsrespons ger löfte om nya farmakologiska behandlingsprinciper vid behandlingsresistent OCD.

Kandidatgener (SNPs): Salivprov tas från probanderna och deras föräldrar (Saliva test tubes (vattamponer) (Salivette, Sarstedt Inc., Rommelsdorf, Germany)) och sänds till ‘Center for Psykiatrisk Forskning’ i Århus. Denmark för rening och amplifiering (med Gentra kit). I Århus analyseeras provet för Glutamate SNP. Del av provet sänds till professor Elias Eriksson laboratorium (Department of Pharmacology, Institute of Neuroscience and Physiology, Gothenburg University) för analyser som är huvudmål för denna delstudie. SNP dvs. Single nucelotide polymorphismer, insertioner/deletioner och repetitions polymorfismer analyseras med Pyrosequencing, Sequenome eller capillary electrofores. Initialt fokuserar vi på 3 olika grupper gener:

(1) Sannolikheten för att serotonin-releaterade gener influerar risken för OCD och OCD behandlingssvar. Därför ska vi analysera polymorfismer i gener som kodar för transkriptionsfaktorer av betydelse för den tidiga differentieringen av serotonerga neuron, gener som kodar för olika subtyper av serotonerga receptorer, gener som kodar för serotonin transportproteinet, och gener som kodar för enzyme med betydelse för serotoninets syntes eller nedbrytning.
(2) Möjligheten att dopamin releaterade gener influerar risken för OCD. Som avan vad gäller serotoninrelaterade gener, avser dessa analyser också gener som kodar för transkriptionsfaktorer, receptorer, transportörer och enzymeer.
(3) Analyser av gener som kodar för olika proteiner av betydelse för bildningen, nedbrytningen och funktionen hos könssteroiderna, inklusive könssteroidreceptorer, olika enzym och könshormontransporterande proteiner (som SHBG).

Varje gen, kommer att analyseras vad gäller cirka 3-5 polymorfismer. Olika rationaler används för valet av polymorfismer för analys. Somliga väljs för att de är s.k. "tag SNP:er" enligt HapMap, dvs. då de ger betydande information kring den genetiska variationen i den studerade genen. Andra väljs eftersom de kan influera uttrycket eller funktionen hos det protein genen kodar för, t.ex. genom att den är placerad i promoter regionen eller genom att den kan åstadkomma ett skifte i aminosyre sekvensen av proteinet. Slutligen väljs somliga eftersom de visat sig vara associerad med olika fenotyper i tidigare kliniska associationsstudier.

Vår screening för kandidatgener från Göteborg (och som finansieras delvis genom detta ALF-anslag) supplementeras genom att liknande OCD-patienter från de övriga Nordiska länderna som också deltar i NordLOTS studien ingåt något som finansieras genom Avdelningen för Farmakologi, GU.

Det Svenska samplet kommer efter analys att förvaras i en “biobank” i professor Elias Eriksson laboratorium vid Department of Pharmacology, Institute of Neuroscience and Physiology, Gothenburg University.

Miljöfaktorer
Fastän miljöfaktorer noterats som möjligt bidragande i OCD etiologi finns det få skäl att tro att dessa ensamma kan orsaka OCD (3). Faktorernas effekter är ospecifika, t.ex. otrygg anknytning, något som förekommer i en stor andel av även "normalfamiljer" medan OCD är mycket mer ovanlig. Dess betydelse torde vara störst då även genetiska sårbarhetsfaktorer föreligger, och kanske i situationer då behandlingen placerar barnet och familjen i en utmanande och stressande situation.

Expressed emotion (EE) mäter föräldrarnas emotionella attityd till barnet och kan ses som en betydelsefull facett i familjens emotionella klimat. EE innefattar en dimension för kritik och en dimension för emotionell överinvolvering. EE har visat sig predicera behandlingssvar, långtidsutfall och risk för återfall hos vuxna med olika psykiatriska diagnoser. Metoden har använts i studier av OCD hos unga och hög EE predicerar troligen beghhandlingsutfall hos barn med OCD. EE kan mätas med "Five-Minute Speech Sample" (FMSS), där vårdnadshavaren får beskriva sitt barn och deras relation under en 5 minuter lång monolog. Berättelsen video/audio-inspelas och bedöms enligt ovan. FMSS är ett kort och lättanvänt verktyg med acceptabel validitet och reliabilitet. Den används både före och efter behandling.

Ackommodation: Familjens ackommodation (FA) till sjukdomen studeras genom en skala som utvärderar hur familjemedlemmarna fått anpassa sig till ohälsosamma krav från den sjuka personen. FA bedöms före och efter behandling.

Anknytning: Upplevd trygg anknytning är associerad med positiv självkänsla, på tro på sina möjligheter att bemästra problem, och i en fast övertygelse om att föräldrarna finns tillgängliga om skrämmande eller stressande situationer skulle uppkomma. Otrygg anknytning har visat sig vara associerad med utvecklingen av ångeststörningar och är vanlig vid OCD hos tonmåringar. Vi vet ännu inget om otrygga anknytning som den relaterar till behandlingsrespons. Den inre arbetsmodellen av anknytningen 'lagras' som en skript vilket betyder att trygg/otrygg anknytning skulle kunna studeras genom berättelser som initieras av ord prompter som personen får veckla ut till en full beättelse. En sådan bedömningsmetod 'Word Prompt Attachment Method' (WPAM) har utvecklats i enlighet med denna premiss. Historier som baseras på anknytningsrelaterade ord prompter spelas in och analyseras utifrån trygg bas/säker hamn begreppen i anknytningsteorin.

Socioekonomisk status (SES) beskriver familjens övergripande status i samhället och aseras på båda föräldrarnas utbildning och aktuella arbete. En skala som sträcker sig från 1 -10 genereras. Den skapar ett övergripande mått på familjens resurser. Låg status är kopplad till sämre mental hälsa.

Klinisk relevans
OCD är en allvarlig och funktionsnedsaättande form av psykisk störning hos unga med hög risk för kroniska besvär och ty åtföljande kostnader för individen, familjen och samhället.

Om vi bättre kan förstå möjliga etiologiska vägar till OCD liksom genetiken bakom behandlingsrespons kan vi förhoppningsvis möjliggöra prevention liksom anpassa våra behandlingsmetoder till de behov som de patienter har som inte kan tillgodogöra sig nuvarande behandling.

Prevention kan bli möjlig om vi förstår hur miljön och genetiken samverkar i OCD-etiologin. Vårt projekt skulle kunna ge kunskap om prevention som kunde prövas hos barn med höjd risk för OCD t.ex. barn till föräldrar med OCD eller hos syskon till OCD probander (höjd risk för OCD om 15-25%, förmodligen orsakad av gemensamma riskgener. Familjeinterventioner som reducerar miljöns risk faktorer skulle vara av stort intresse.

I medicinen har förståelsen av etiologiska vägar historiskt sett banat vägen för bättre behandling. Medan korttidsresultaten varit uppmuntrande vet vi lite om långtidsnyttan av nuvarande behandlingar och om de är bättre än de 40% med kronisk sjukdom som tiigare långtidsstudier visat. Om vi kan förstå riskgenernas funktion och hur de samagerar med milljöfaktorer inom ramen för OCD-behandling kan vi börja se fram mot modifierade behandlingar särskilt vad gäller utformningen av stödet till/behandlingen av familjerna.

Likaså kan modifierade läkemedelsbehandling bli möjlig i sub-populationer som definieras av sin specifika genetik. Om dåligt behandlingssvar t.ex. är associerat med specifika alleler som kodar för serotoninsystemet, och/eller dopamin eller könshormonsystemen kan napassad läklemedelsbehandling hos de som inte kan tillgodogöra sig KBT bli möjlig och helt nya behandlingsmöjligheter finnas inom synhåll.

Studien har godkänts av svenska läkemedelsverket før alla behandlingstegen dvs. både steg 1, 2 och 3 och etikgranskningen har även godkänts på samma punkter. En tilläggsansøkning om tillägg av en "Genome Wide Scan" behandlas nu tillsammans med en ansökan om att öka antalet patienter och att lägga till mått kring patienternas livskavlitet.

Projektet har startat datainsamlingen och i Norden har nu över 120 patienter inkluderats i steg 1 medan ca 60 patienter genomgått hela steg 1. Vi har en hög andel som svarar på behandlingen i steg 1 (dvs KBT), ca 75%. Ett drygt 10-tal har randomiseats i steg 2 av studien. Inga patienter har ännu blivit behandlingsrefraktära till evidensbaserad behandling (dvs KBT + Sertraline) och gått in i steg 3 med behandling med Sertralin+ Aripiprazol.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Longitudinella studier (Longitudinal Studies)
checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Tvärsnittsstudier (Cross-Sectional Studies)
checked Klinisk prövning, fas IV (Clinical Trial, Phase IV)
checked Kontrollerade kliniska prövningar (Controlled Clinical Trial)
checked Randomiserad klinisk prövning (Randomized Controlled Trial)
checked Multicenterstudie


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Obsessive-Compulsive Disorder
An anxiety disorder characterized by recurrent, persistent obsessions or compulsions. Obsessions are the intrusive ideas, thoughts, or images that are experienced as senseless or repugnant. Compulsions are repetitive and seemingly purposeful behavior which the individual generally recognizes as senseless and from which the individual does not derive pleasure although it may provide a release from tension.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 1 - Övrigt

Medarbetare

Karin Melin
Annan tjänstetitel, Barn- och ungdomspsykiatri, BUP Specialmottagning

Tutor

Bente Storm Haugland Mowatt
Ekonomichef/administrativ chef, Regionsenter for barn og unges psykiske helse (RBUP Øst og Sør), Norge

3. Processen och projektets redovisning

Hur långt har projektet framskridit?

Rekrytering/datainsamling pågår

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2008-08-31

Datum då projektet är slutrapporterat

2012-12-31
Informationen här är anpassad utifrån riktlinjer för funktionshindrade (WAI), framtagna av W3C. Sidorna använder cookies. Genom att använda sidorna godkänner du användandet av cookies. FoU i Sverige är en del av Researchweb.

Genetiska och psykosociala faktorers inverkan på tvångssyndrom hos barn och ungdomar och på behandlingssvaret, from FoU i Sverige
http://www.researchweb.org/is/sverige/project/15431