Återställer lågfrekvent elektroakupunktur känsligheten i gonadotropin sekretionens pulsgenerator och stress axeln hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom?
Återställer lågfrekvent elektroakupunktur känsligheten i gonadotropin sekretionens pulsgenerator och stress axeln hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom?
Project number : 17611
Created by: Elisabet Stener-Victorin, 2009-02-09
Last revised by: Elisabet Stener-Victorin, 2015-02-10
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

CompletedCompleted

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Does low-frequency electro-acupuncture restore sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator and stress axix in polycystic ovary syndrome?

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en endokrin störning som drabbar 10% av kvinnor i reproduktiv ålder, associerat med ägglossningsrubbning, hyperandrogenism (hirsutism, akne eller tunnhårighet) och polycystiska ovarier. PCOS är ofta associerat med övervikt/fetma, insulin resistens och hyperinsulinemi med ökad risk för utveckling av metabola syndromet och depression.

Trots intensiv forskning så är orsaken bakom PCOS oklar. Ökad sekretion av androgener från ovarier/binjurar, hyperinsulinemi och toniskt förhöjd sekretion av luteiniserande hormon (LH) är de vanligaste patofysiologiska teorierna.

Behandling som sänker LH, sänker androgen nivåer vilket ger stöd för teorin att LH kontrollerar ovariets androgenproduktion. Hyperandrogenism stör hypothalamus pulsgeneratorn och dess känslighet för östradiol och progesteron hos PCOS kvinnor. Höga nivåer av binjureandrogener är förknippat med störd pulsatil kortisol utsöndring hos kvinnor med PCOS och är även associerat med depression vilket indikerar en dysreglering även i hypothalamus-hypofys-binjure (stress) axeln.

Att återställa pulsatil LH och kortisol utsöndring hos kvinnor med PCOS är viktigt för att återställa ovariets reglering av hypothalamus pulsgenerator och för att minska PCOS relaterade symptom som hyperandrogenism, ägglossningrubbningar och depression.
Elektroakupunktur (EA) är en behandlingsmetod som modulerar kroppsegna system utan några kända biverkningar.

Detta är den första randomiserade och kontrollerade studien som testar effekten av a) lågfrekvent EA (n=14) eller b) obehandlad kontroll (n=14) på neuroendokrin funktion genom att mäta pulsatil LH och kortisol sekretion samt genom att testa ovariesteroidernas förmåga att inhibera LH.

Hypotes: 15 veckors lågfrekvent EA (31 behandlingar) kommer att;
o Minska 12 timmars LH och kortisol pulstatilitet
o Förbättra ovariesteroidernas förmåga att inhibera LH
o Inducera ägglossning
o Minska depression och oro
o Förbättra livskvalitet
genom att sänka androgen koncentration och därmed öka känsligheten i hypothalamus GnRH pulsgenerator.

Primära utfalls variabler är pulsatil LH och kortisol sekretion genom provtagning med 10-min intervall under 12 timmar för analys av LH och kortisol. Ovariets förmåga att inhibera hypothalamus pulsgenerator undersöks med östrogen och progesteron supressionstest

Sekundära utfallsvariabler; ägglossning, FSH, fritt testosteron, total testosteron, DHEAS, SHBG och östradiol, faste insulin, glukos och glycerol samt depression och livskvalitet hos smala kvinnor med PCOS.

Betydelse
Kvinnor med PCOS är i behov av långtidsbehandling för att minska PCOS relaterade symptom och utveckling av metabolt syndrom. Vi anser därför att det är av vikt att utvärdera effekt av och bakomliggande mekanismer till icke-farmakologiska behandlingsmetoder med få biverkningar. Då tidigare studier indikerar att akupunktur inducerar ägglossning och normaliserar androgen nivåer är det av betydelse att studera bakomliggande mekanismer.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

not checked Kvalitativ forskning (Qualitative Research)
not checked Fokusgrupper (Focus Groups)
not checked Hälso- och sjukvårdsundersökningar (Health Care Surveys)
not checked Longitudinella studier (Longitudinal Studies)
not checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
not checked Retrospektiva studier (Retrospective Studies)
not checked Fall-kontrollstudier (Case-Control Studies)
not checked Kohortstudier (Cohort Studies)
not checked Tvärsnittsstudier (Cross-Sectional Studies)
not checked Befolkningsstudier (Population Surveillance)
not checked Klinisk prövning (Clinical Trial)
not checked Klinisk prövning, fas I (Clinical Trial, Phase I)
not checked Klinisk prövning, fas II (Clinical Trial, Phase II)
not checked Klinisk prövning, fas III (Clinical Trial, Phase III)
not checked Klinisk prövning, fas IV (Clinical Trial, Phase IV)
not checked Kontrollerade kliniska prövningar (Controlled Clinical Trial)
checked Randomiserad klinisk prövning (Randomized Controlled Trial)
not checked Multicenterstudie
not checked Litteraturöversikt, principer (Review Literature as Topic)
not checked Översikt (Review)
not checked Genomförbarhetsstudier (Feasibility Studies)
not checked Pilotstudier (Pilot Projects)
not checked Valideringsstudier (Validation Studies)
not checked Programutveckling (Program Development)
not checked Läkemedelsprövning (Drug Evaluation)
not checked Läkemedelstester, prekliniska (Drug Evaluation, Preclinical)
not checked Ingen av ovanstående

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Polycystic Ovary Syndrome
A complex disorder characterized by infertility, HIRSUTISM; OBESITY; and various menstrual disturbances such as OLIGOMENORRHEA; AMENORRHEA; ANOVULATION. Polycystic ovary syndrome is usually associated with bilateral enlarged ovaries studded with atretic follicles, not with cysts. The term, polycystic ovary, is misleading.
Neoplasms
New abnormal growth of tissue. Malignant neoplasms show a greater degree of anaplasia and have the properties of invasion and metastasis, compared to benign neoplasms.
Cysts
Any fluid-filled closed cavity or sac that is lined by an EPITHELIUM. Cysts can be of normal, abnormal, non-neoplastic, or neoplastic tissues.
Ovarian Cysts
General term for CYSTS and cystic diseases of the OVARY.
Female Urogenital Diseases and Pregnancy Complications
Pathological processes of the female URINARY TRACT, the reproductive system (GENITALIA, FEMALE), and disorders related to PREGNANCY.
Female Urogenital Diseases
Pathological processes of the female URINARY TRACT and the reproductive system (GENITALIA, FEMALE).
Genital Diseases, Female
Pathological processes involving the female reproductive tract (GENITALIA, FEMALE).
Adnexal Diseases
Diseases of the uterine appendages (ADNEXA UTERI) including diseases involving the OVARY, the FALLOPIAN TUBES, and ligaments of the uterus (BROAD LIGAMENT; ROUND LIGAMENT).
Ovarian Diseases
Pathological processes of the OVARY.
Endocrine System Diseases
Pathological processes of the ENDOCRINE GLANDS, and diseases resulting from abnormal level of available HORMONES.
Gonadal Disorders
Pathological processes of the OVARIES or the TESTES.
Acupuncture
The occupational discipline of the traditional Chinese methods of ACUPUNCTURE THERAPY for treating disease by inserting needles along specific pathways or meridians.
Electroacupuncture
A form of acupuncture with electrical impulses passing through the needles to stimulate NERVE TISSUE. It can be used for ANALGESIA; ANESTHESIA; PHYSICAL REHABILITATION; and treatment for diseases.
Acupuncture Therapy
Treatment of disease by inserting needles along specific pathways or meridians. The placement varies with the disease being treated. It is sometimes used in conjunction with heat, moxibustion, acupressure, or electric stimulation.
Women
Human adult females as cultural, psychological, sociological, political, and economic entities.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling
not checked Licentiat
not checked Master
not checked D-uppsats / Magisterexamen
not checked C-uppsats / Kandidatexamen
not checked ST-läkarutbildning
not checked ST-tandläkarutbildning
not checked Specialistutbildning psykolog
not checked PTP-tjänst psykolog
not checked Annan utbildning
not checked Ej del i utbildning

Registrering i andra projektdatabaser

ClinicalTrial.gov: NTC: 00921492

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 1 - Övrigt

3. Processen och projektets redovisning

Hur långt har projektet framskridit?

Projektet slutfört

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2009-02-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2012-12-31

Publikationer från detta projekt

  1. Johansson J, Redman L, Veldhuis PP, Sazonova A, Labrie F, Holm G, Johannsson G, Stener-Victorin E.
    Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013:304(9):E934-43.

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en endokrin störning som drabbar 10% av kvinnor i reproduktiv ålder. PCOS är associerat med ägglossningsrubbning, hyperandrogenism (hirsutism, akne eller tunnhårighet) och polycystiska ovarier. PCOS är ofta associerat med övervikt/fetma, insulin resistens och hyperinsulinemi med ökad risk för utveckling av metabola syndromet samt depression.

Trots intensiv forskning så är orsaken bakom PCOS oklar. Ökad sekretion av androgener från ovarier/binjurar, hyperinsulinemi och toniskt förhöjd sekretion av luteiniserande hormon (LH) är de vanligaste patofysiologiska teorierna.

Behandling med gonadotropin releasing (GnRH) hormon agonist sänker LH och androgen nivåer vilket ger stöd för teorin att LH kontrollerar ovariets androgenproduktion. Hyperandrogenism modifierar aktiviteten i GnRH pulsgeneratorn och dess känslighet för östradiol och progesteron är störd hos PCOS kvinnor. Behandling med antiandrogen sänker testosteron och återställer GnRH pulsgeneratorns känslighet för östradiol och progesteron hos kvinnor med PCOS och är av vikt för att återställa ovariets reglering av GnRH sekretionen.
Kvinnor med PCOS har även höga nivåer av binjureandrogener med en ökad känslighet för stimulering med ACTH av binjurebarken. Pulsatil kortisol utsöndring är störd hos kvinnor med PCOS och associerad med depression vilket indikerar en dysreglering även i hypothalamus-hypofys-binjure (stress) axeln.

Att återställa pulstail LH och kortisol utsöndring hos kvinnor med PCOS är av vikt för att återställa ovariets reglering av GnRH sekretion och för att minska PCOS relaterade symptom som hyperandrogenism, ägglossningrubbningar och depression.
Kvinnor med PCOS är i behov av långtidsbehandling och det är av vikt att utvärdera effekt av och bakomliggande mekanismer till behandlingsmetoder med få biverkningar. Elektroakupunktur (EA) är en behandlingsmetod som modulerar kroppsegna system utan några kända biverkningar.

Syfte

Detta är den första randomiserade och kontrollerade studien som testar effekten av a) upprepad lågfrekvent elektroakupunktur jämfört med b) omhändertagande och möte med terapeut motsvarande antal gånger och tid avseende neuroendokrin funktion genom att mäta pulsatil LH och kortisol sekretion.
Vi avser även att studera dess effekt på endokrin, metabol och psykologisk funktion genom analys av ägglossningsfrekvens, parasympatisk aktivitet mätt med hjärtfrekvens variabilitet (HRV), totalt och fritt testosteron, SHBG, faste insulin, glukos och glycerol samt depression och livskvalitet hos kvinnor med PCOS.

Frågeställning / Hypoteser

Primära utfallsvariabler är pulsatil LH och kortisol sekretion. Sekundära utfallsvariabler är ägglossning, HRV, totalt och fritt testosteron, SHBG, faste insulin, glukos och glycerol samt depression och livskvalitet hos kvinnor med PCOS.

Hypotes: 15 veckors lågfrekvent EA (totalt 31 behandlingar) kommer att;
oMinska 12 timmars LH pulstatilitet
oMinska 12 timmars kortisol pulsatilitet
oInducera ägglossning
oÖka HRV
oMinska androgennivåer
oFörbättra insulinkänsligheten
oMinska depression och oro
oFörbättra livskvalitet
genom att sänka androgen och insulin koncentration och därmed öka känsligheten i hypothalamus GnRH pulsgenerator jämfört med omhändertagande och möte med terapeut.

Metod: Urval

Studie design
En randomiserad kontrollerad studie som består av screening, baslinjeregistrering och behandling med lågfrekvent EA. Undersökningarna vid baslinjeregistrering upprepas efter eventuell ovulation och igen direkt efter avslutad behandling.
Patienter
Patientrekrytering sker inom Västra Götaland regionen. Patientrekrytering sker även genom scanning av diagnoskoden PCOS i Sahlgrenska Universitetssjukhusets patient databas och genom annonsering i lokal press. Patienter som i samband med besök hos gynekolog i regionen uppfyller kriterierna för diagnosen PCOS eller patienter som har diagnosen PCOS i diagnosregistret delges översiktlig information om studiens upplägg och genomförande. Patienterna kontaktas därefter per telefon för att ges ytterligare information samt muntligt tillfrågande om de önskar delta i studien. Patientrekrytering fortgår tills 28 kvinnor inkluderats i studien.
Inklusionskriteria:
•18 - 39 år
•BMI ≤ 29 med diagnosen PCOS enligt följande kriterier:
•Oregelbunden menstruation (anovulation/oligoovulation) definieras <6 perioder senaste året och/eller
•Kliniska tecken på hyperandrogenism (hirsutism, acne) och/eller
•Polycystiska ovarier (PCO) enligt Rotterdam kriterierna; minst 1 ovarie med 12 folliklar med diametern 2-9 mm och/eller ökad ovarievolym (>10ml) (18, 19).

Exklusionskriteria:
Patienter exkluderas om de har:
•annan känd endokrin störning (kongenital adrenal hyperplasia, androgenproducerande tumör, Cushing’s syndrom)
•kardiovaskulär sjukdom
•typ 1 eller 2 diabetes
•om de medicinerats de senaste 3 månaderna (hormonstimulering, antidepressiva eller annan form av medicinering)
•ammat de senaste 6 månaderna
•akupunkturbehandling senaste 3 månaderna
•om de inte kan tänka sig att genomföra studieprotokollet.

De patienter som accepterar studiens upplägg (se detalj nedan) bokas för screening besök vid telefonkontakt enligt ovan.

Metod: Gruppindelning

Efter baseline blodprovstagning randomiseras patienterna till en av 2 grupper:
A) Lågfrekvent EA (n=14)
B) Möte med terapeut motsvarande antal gånger som grupp A(n=14)
Randomiseringen är datoriserad och görs av statistiker och ligger om block på 6 och är kodade med patient- och randomiseringnummer.

Metod: Intervention

Behandlingen startar så snart som möjligt efter baseline blodprovstagning, senast 5 dagar efter och kommer att ges på Akut rehab som har vårdavtal med Västra Götaland regionen.
Grupp A: Patienterna som randomiseras till grupp A erhåller 2 Hz EA i enlighet med tidigare studieprotokoll
Akupunkturpunkter väljs företrädelsevis i muskulatur som till stor del motsvarar innervationen av kvinnliga genitalia (Th12– L2 samt S2– S4). Punkterna är följande; CV3, CV6, ST29 bil, SP6, SP9 bil, LI4 alt PC6 bil samt GV20. Efter instickandet av nålen framkallas de qi - nålkänsla, genom manipulation av nålen. Därefter stimuleras nålarna i mage och underben med elektriskt med 2 Hz. Under akupunkturbehandlingen vilar patienten och lyssnar till avslappnande musik.
Stimuleringsintensiteten ökas långsamt till synliga muskelkontraktioner. Stimuleringen får inte vara obehaglig eller smärtsam. Övriga nålar stimuleras manuellt 4 ggr under behandlingen. Behandlingstiden är 30 minuter/gång, 2ggr/vecka under 12 veckor. Sammanlagt ges 24 akupunkturbehandlingar.
Grupp B: Patienterna som randomiseras till grupp B agerar som en kontrollgrupp där vi avser att kontrollera för möte med terapeut och omhändertagande effekten. Patienterna kommer att träffa en sjukgymnast motsvarande antal gånger och tid. I samband med besöket samtalar sjukgymnasten med patienten på motsvarande sätt som i akupunkturgruppen. Patienten ligger och vilar och lyssnar till avslappnande musik. 4 ggr under 30 min kommer sjukgymnasten att gå in och fråga patienten hur hon mår. Sammanlagt sker 24 besök, 2ggr/vecka under 12 veckor.
Under studietiden får inte någon av grupperna ta någon form av medicinering.

Metod: Datainsamling

Upplägg
Screening (besök 1): Genomförs på samtliga patienter vid sektionen för fysiologi och vid Medicinskt undersökningscenter (MUC), Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, och beräknas ta ca 1 timma.
Studiens upplägg förklaras i detalj med betoning på vikten att patienten känner sig motiverad till att noggrant följa studieprotokollet. Om patienten anger att det känner sig motiverade så görs en screening enligt följande:
Klinisk bedömning av hirsutism enligt Ferriman Galleway (FG) score
och självrapporterad akne med svar på frågan om besvär med akne (ja eller nej). Om FG score >8 uppfyller patienten kraven för hyperandrogenism. Patientens blödningsmönster kartläggs senaste 6 månaderna. Oligomenorrea definieras som mindre än 6 perioder sista året. Amenorrea definieras som utebliven menstruation mer än 3 månader. Datum för senaste menstruation noteras. Om patienten har hirsutism och/eller oligomenorrea/amenorrea och accepterar studiens upplägg signeras informerat samtycke. Om endast ett av dessa kriterier uppfylls informeras patienten att besked om definitiv inklusion i studien ges efter UL screening (se besök 2) eftersom minst två av tre kriterier måste uppfyllas för diagnosen PCOS.

Patienter instrueras att bokföra regleringar (blödningar och ev. ovulationer) genom hela studien som pågår under 20 - 22 veckor. En ggr/vecka tas blodprov för analys av progesteron samt att temperaturkurvor skickas till studiekoordinatorn för registrering av blödningsmönster. Om dessa inte inkommer påminns patienten via telefon.

Antropometriska data som vikt, längd, höft och midjemått samt kroppskomposition skattat med Tanita foot-to-foot bioelectrical impedance analys system som ger information om vikt, impedans, kropps fett i %, BMI, fett massa och fett fri massa.

Frågeformulär för skattning av depression, screening för ätstörning, livskvalitet och grad av fysisk aktivitet görs med följande formulär:

Depression och oro:
A)The self affective comprehensive psychopathological rating scale (CPRS-S-A)

Ätstörning:
B)Three-Factor Eating Questionnaire (TFEQ)
C)Questionnair of Eating and Weight Patterns-Revised (QEWP-R)

Hälsorelaterad livskvalitet:
D)Polycystic Ovary Syndrome Health-Related Quality of Life Questionnaire (PCOSQ)

Fysisk aktivitet:
E)International Physical Activity Questionnair (IPAQ) (www.ipaq.ki.se).
Frågor om förväntan på behandling görs med 3 frågor före och 4 frågor efter 15 behandlingar och igen efter 30 behandlingar.

Faste blodprov (3 timmars fasta) tas på Medicinskt Undersöknings Centrum (MUC) för uteslutande av annan endokrin sjukdom: faste glukos (>6,2), TSH, fritt T4, prolaktin och 17-hydroxyprogesteron samt helblod för genanalys. Genetiska analyserna kommer att avse 3 typer av polymorfismer: SNPs, repeats och insertioner/deletioner. De gener som kommer att studeras är sådana som har betydelse för bildning av enzymer, transportproteiner, och mottagarmolekyler för hormoner och hjärnans signalsubstanser. Dessutom kommer gener att studeras som kodar för enzymer och mottagarmolekyler av betydelse för ämnesomsättningen. Dessutom kommer hela genomet att analyseras för att söka kandidatgener för PCOS.

Ultraljudsundersökning (besök 2): Genomförs på Reproduktionsmedicinska enheten på Sahlgrenska.
Samtliga patienter som accepterat studiens villkor genomgår en UL undersökning med bilddokumentering för bedömning av äggstockarna. Äggstockarna bedöms som polycystiska Rotterdam kriterierna; minst 1 ovarie med >12 folliklar med diametern 2-9 mm och/eller ökad ovarievolym (>10ml) (18, 19). Om patient inte har PCO och endast uppvisar hirsutism eller oligo/amenorrea exkluderas patienten pga inte uppfyllda inklusionskriterer. De patienter som uppfyller två av inklusionskriterierna kallas till besök 3.

Blodprovstagning (besök 3): Genomförs på samtliga patienter vid Center för Endokrin och Metabol (CEM) forskning, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, och beräknas ta ca 14 timmar. Inget te, kaffe eller rökning 4 timmarna före besök 3.
De patienter som ovulerar kallas till provtagning dag 6-12, de som inte ovulerar undersöks oberoende av cykeldag.
EKG, hjärtfrekvensregistrering och blodprov: Patienterna kommer till CEM kl 17.30 och kopplas direkt till EKG och med en blodtrycksmätare runt finger. Patienten vilar i 10 minuter och därefter registreras HRV i lugnt rum under 20 minuter. Därefter placeras en venflon placeras i ett venöst blodkärl på armen för pulsatil blodprovstagning över natt. Efter basal blodprovstagning får patient en måltid. Trettio minuter efter måltid tas prov 0 för analys av: LH, FSH, total testosteron, SHBG, östradiol, progesteron och relaxin.
Pulsatila provtagningar: tidpunkt 0 = kl 19.00 startar blodprovstagning och tas därefter var 10-min under 12 timmar för analys av LH och kortisol. Varje timma tas prov för FSH. Varannan timma tas prov för analys av total testosteron, progestoron och östradiol. Analys av 12 timmars LH och kortisol görs med AutoDecon (Puls_XP Software©, v7) och omfattar analys av antal pulser och medel amplitud.
Faste blodprover: Efter 12 h provtagning tas faste insulin, glukos, glycerol, lipidprofil (LDL, HDL, TG och kolesterol) och extra prover för eventuella fel i analyser.

Efter baseline blodprovstagning randomiseras patienterna till en av 2 grupper:
A)Lågfrekvent EA (n=14)
B)Omhändertagande och möte med terapeut (n=14)
Randomiseringen är datoriserad och görs av statistiker och ligger om block på 6 och är kodade med patient- och randomiseringnummer.

Metod: Databearbetning

Powerberäkning
Power beräkning och antal patienter är gjord för primära utfallsvariablerna 12 timmars pulsatil LH och kortisol sekretion. Förändring i LH och kortisol pulsatilitet från baseline till efter behandling kommer att testas. Antal patienter (sample size) är beräknat från data insamlat under 12 timmars pulsatil provtagning hos kvinnor med PCOS med målet att detektera förändring på 10 eller 15% efter 15 veckors behandling [14, 40]. Med målet att uppnå en 80% power med en signifikans nivå på 0.05, krävs 14 patienter per grupp.

Analys av 12 timmars LH och kortisol görs med Cluster Analysis (Puls_XP Software, v7 och omfattar analys av antal pulser och medel amplitud.

För att testa primära hypotesen att LH och kortisol frekvensen förändras efter 15 veckors behandling med akupunktur kommer Poisson regressions modell att användas. Skillnaden mellan baseline och uppföljning mellan behandlad och icke behandlad patient kommer att analyseras. Alla p-värden kommer att korrigeras med post hoc test och statistisk signifikans är satt till p<0.05. SPSS version 17 (eller högre) kommer att användas.

Informationen här är anpassad utifrån riktlinjer för funktionshindrade (WAI), framtagna av W3C. Sidorna använder cookies. Genom att använda sidorna godkänner du användandet av cookies. FoU i Sverige är en del av Researchweb.

Återställer lågfrekvent elektroakupunktur känsligheten i gonadotropin sekretionens pulsgenerator och stress axeln hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom?, from FoU i Sverige
http://www.researchweb.org/is/sverige/project/17611?show_hidden_options=true