Återställer lågfrekvent elektroakupunktur känsligheten i gonadotropin sekretionens pulsgenerator och stress axeln hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom?
Project number : 17601
Created by: Elisabet Stener-Victorin, 2009-02-09
Last revised by: Elisabet Stener-Victorin, 2017-03-01
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

CompletedCompleted

1. Översiktlig projektbeskrivning

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en endokrin störning som drabbar 10% av kvinnor i reproduktiv ålder, associerat med ägglossningsrubbning, hyperandrogenism (hirsutism, akne eller tunnhårighet) och polycystiska ovarier. PCOS är ofta associerat med övervikt/fetma, insulin resistens och hyperinsulinemi med ökad risk för utveckling av metabola syndromet och depression.

Trots intensiv forskning så är orsaken bakom PCOS oklar. Ökad sekretion av androgener från ovarier/binjurar, hyperinsulinemi och toniskt förhöjd sekretion av luteiniserande hormon (LH) är de vanligaste patofysiologiska teorierna.

Att återställa pulsatil LH och kortisol utsöndring hos kvinnor med PCOS är viktigt för att återställa ovariets reglering av hypothalamus/hypofysens pulsgenerator och för att minska PCOS relaterade symptom som hyperandrogenism, ägglossningrubbningar och depression.

Elektroakupunktur (EA) är en behandlingsmetod som modulerar kroppsegna system utan några kända biverkningar. Mot bakgrund av att det inte finns någon overksam placebo akupunktur och att det fortfarande inte är visat att akupunktur har bättre effekt än sedvanligt omhändertagande och möte med terapeut så avser vi i denna studie att kontrollera för omhändertagande och möte med terapeut genom att samtliga patienter får träffa en terapeut samma antal gånger och tid som de som får akupunktur.

Detta är den första randomiserade och kontrollerade studien som testar effekten av a) upprepad lågfrekvent elektroakupunktur jämfört med b) omhändertagande och möte med terapeut motsvarande antal gånger och tid avseende neuroendokrin funktion genom att mäta pulsatil LH och kortisol sekretion.
Hypotes: 15 veckors lågfrekvent EA (24-26 behandlingar) kommer att;
oGe en högre ovulationsfrekvens
oMinska 12 timmars LH och kortisol pulstatilitet
oSänka cirkulerande androgener
oMinska depression och oro
oFörbättra livskvalitet
genom att sänka androgen koncentration och därmed öka känsligheten i hypothalamus GnRH pulsgenerator.

Betydelse
Kvinnor med PCOS är i behov av långtidsbehandling för att minska PCOS relaterade symptom och utveckling av metabolt syndrom. Då tidigare studier indikerar att akupunktur inducerar ägglossning och normaliserar androgennivåer är det av betydelse att studera bakomliggande mekanismer samt att vi i denna studie mycket detaljerat kan visa om akupunktur inducerar ägglossning. Dessa tidigare studier har dock inte kontrollerat för möte med terapeut vilket innebär att man inte kan utesluta att de effekter som man tidigare sett av akupunktur kan bero på det goda mötet och att patienten tar tid för sig själv.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

See publications list.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Kontrollerade kliniska prövningar (Controlled Clinical Trial)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Endocrine System Diseases
Pathological processes of the ENDOCRINE GLANDS, and diseases resulting from abnormal level of available HORMONES.
Female Urogenital Diseases
Pathological processes of the female URINARY TRACT and the reproductive system (GENITALIA, FEMALE).

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Landsting - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 1 - Övrigt

3. Processen och projektets redovisning

Hur långt har projektet framskridit?

Projektet slutfört

Projektstart (när planeringen påbörjas och börjar dokumenteras skriftligt)

2009-02-01

Datum då projektet är slutrapporterat

2013-12-31

Publikationer från detta projekt

  1. Johansson JJ, Redman LR, Veldhuis PV, Antonia AS, Johannsson GJ, Holm GH, Stener-Victorin ESV.
    Orlando, Florida, USA: ANDROGEN EXCESS & PCOS SOCIETY, 9th Annual Meeting; 2011.

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Bakgrund
Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en vanlig endokrin och metabol störning som drabbar ca 10% av kvinnor i reproduktiv ålder. PCOS är associerat med oligo/anovulation, biokemisk eller klinisk hyperandrogenism där den senare främst uttrycks som hirsutism, akne eller tunnhårighet, med eller utan polycystiska ovarier (1). PCOS är ofta associerat med övervikt/fetma, insulin resistens och hyperinsulinemi (2) och med en ökad risk för utveckling av metabola syndromet (3).

Trots intensiv forskning så är orsaken bakom PCOS oklar. Ökad sekretion av androgener från ovarier och/eller binjurar, hyperinsulinemi och toniskt förhöjd sekretion av luteiniserande hormon (LH) är de vanligaste patofysiologiska teorierna (1). En tidig hypersekretion av androgener från ovariet och/eller från binjurar kan tänkas vara en orsak som leder till programmering av hypothalamus-hypofys-ovarie (HPO)-axeln med hypersekretion av LH till följd. Insulin verkar synergistiskt med LH och stimulerar ytterligare ovariets androgen produktion och hämmar leverns produktion av sex hormone binding globulin (SHBG) vilket leder till mer fritt cirkulerande testosteron (4). Vår egen grupp har nyligen visat att PCOS är förknippat med hög sympatisk nervaktivitet och att den starkaste oberoende faktorn är testosteron (5). Det är oklart om neuroendokrin dysfunktion är primär eller sekundär, men det är klart att det är starkt bidrar till patogenesen och underhåll av syndromet (6).

Metformin eller triglitazoner, som sänker insulin nivåer, är även associerat med sänkta androgen nivåer och ägglossningsfunktion i vissa studier (7-9) men inte i andra (10, 11). Varken metformin eller triglitazoner påverkar LH pulsatilitet trots förbättrad insulin känslighet vilket talar för att hyperinsulinemi per se inte direkt är involverat i de neuroendokrina störningarna som ses vid PCOS. Dock kan hyperinsulinemin indirekt påverka hypothalamisk funktion genom att öka androgennivåerna.
Hyperandrogenism, som är ett centralt symptom vid PCOS, kan också modifiera aktiviteten i GnRH puls generatorn (12). Dessutom är GnRH puls generatorns känslighet för östradiol och progesteron störd hos PCOS kvinnor (13). Behandling med antiandrogen (Flutamid) visar att blockering av androgener återställer GnRH puls generatorns känslighet för både östradiol och progesteron hos kvinnor med PCOS (12). Detta talar för att den nedsatta känsligheten för progesteron är sekundär till hyperandrogenism snarare än till än primär hypothalamisk defekt.
Ovariet anses vara den viktigaste källan för androgen produktion. Dock har många kvinnor med PCOS även höga nivåer av binjureandrogener (14) och pulsatil adrenokortikotropt hormon (ACTH) och kortisol utsöndring har visat sig vara störd hos kvinnor med PCOS vilket indikerar en dysreglering även i hypothalamus-hypofys-binjureaxeln (15).

Som redovisats ovan kan behandling med metformin eller flutamid påverka pulsatil LH sekretion hos kvinnor med PCOS vilket är av vikt för att återställa ovariets reglering av GnRH sekretionen och på sikt även minska PCOS relaterade symptom som hyperandrogenism och oligo-, anovulation.
Eftersom kvinnor med PCOS är i behov av långtidsbehandling är det av stor vikt att utvärdera både effekt av och bakomliggande mekanismer till behandlingsmetoder med få biverkningar. Elektro-akupunktur (EA) är en behandlingsmetod som genom aktivering av kroppsegna system kan modulera aktiviteten i såväl stress systemet, sympatiska nervsystemet som hormonutsöndring utan några kända biverkningar. Vi har tidigare i en okontrollerad studie visat att upprepade lågfrekvent (2Hz) EA behandlingar resulterar i regelbunden ägglossning hos 38% av kvinnor med PCOS, samt ger långvariga normaliserande effekter på hormonella störningar (16). I en nyligen avslutad studie visar våra preliminära data att lågfrekvent EA inducerar ovulation och sänker LH och testosteron nivåer. Preliminära data visar även att lågfrekvent EA sänker hög sympatisk nervaktivitet hos kvinnor med PCOS. Baslinjedata från samma studie visar även att kvinnor med PCOS skattar högre på en depression-, och oroskala jämfört med kontroller och att de starkaste prediktiva faktorerna är androgener och follikel stimulerande hormon (FSH). Om lågfrekvent EA påverkar depression och oro hos kvinnor med PCOS är under utvärdering. Mot bakgrund att det fortfarande inte är visat att akupunktur har bättre effekt än sedvanligt omhändertagande och möte med terapeut (17) och att det inte finns någon overksam placebo akupunktur avser vi i denna studie att kontrollera för omhändertagande och möte med terapeut genom att samtliga patienter får träffa en terapeut samma antal gånger och tid som de som får akupunktur.

Syfte

Detta är den första randomiserade och kontrollerade studien som testar effekten av a) upprepad lågfrekvent elektroakupunktur jämfört med b) omhändertagande och möte med terapeut motsvarande antal gånger och tid avseende neuroendokrin funktion genom att mäta pulsatil LH och kortisol sekretion och ägglossningsfrekvens.
Vi avser även att studera dess effekt på endokrin, metabol och psykologisk funktion genom analys av parasympatisk aktivitet mätt med hjärtfrekvens variabilitet (HRV), totalt och fritt testosteron, SHBG, faste insulin, glukos och glycerol samt depression och livskvalitet hos kvinnor md PCOS.

Frågeställning / Hypoteser

Primära utfallsvariabler är pulsatil LH och kortisol sekretion. Sekundära utfallsvariabler är ägglossning, HRV, totalt och fritt testosteron, SHBG, faste insulin, glukos och glycerol samt depression och livskvalitet hos kvinnor med PCOS.

Hypotes: 15 veckors lågfrekvent EA (totalt 31 behandlingar) kommer att;
oMinska 12 timmars LH pulstatilitet
oMinska 12 timmars kortisol pulsatilitet
oInducera ägglossning
oÖka HRV
oMinska androgennivåer
oFörbättra insulinkänsligheten
oMinska depression och oro
oFörbättra livskvalitet
genom att sänka androgen och insulin koncentration och därmed öka känsligheten i hypothalamus GnRH pulsgenerator jämfört med omhändertagande och möte med terapeut.

Metod: Urval

Patientrekrytering sker inom Västra Götaland regionen. Patientrekrytering sker även genom scanning av diagnoskoden PCOS i Sahlgrenska Universitetssjukhusets patient databas och genom annonsering i lokal press. Patienter som i samband med besök hos gynekolog i regionen uppfyller kriterierna för diagnosen PCOS eller patienter som har diagnosen PCOS i diagnosregistret delges översiktlig information om studiens upplägg och genomförande. Patienterna kontaktas därefter per telefon för att ges ytterligare information samt muntligt tillfrågande om de önskar delta i studien. Patientrekrytering fortgår tills 28 kvinnor inkluderats i studien.
Inklusionskriteria:
•18 - 39 år
•BMI ≤ 29 med diagnosen PCOS enligt följande kriterier:
•Oregelbunden menstruation (anovulation/oligoovulation) definieras <6 perioder senaste året och/eller
•Kliniska tecken på hyperandrogenism (hirsutism, acne) och/eller
•Polycystiska ovarier (PCO) enligt Rotterdam kriterierna; minst 1 ovarie med 12 folliklar med diametern 2-9 mm och/eller ökad ovarievolym (>10ml) (18, 19).

Exklusionskriteria:
Patienter exkluderas om de har:
•annan känd endokrin störning (kongenital adrenal hyperplasia, androgenproducerande tumör, Cushing’s syndrom)
•kardiovaskulär sjukdom
•typ 1 eller 2 diabetes
•om de medicinerats de senaste 3 månaderna (hormonstimulering, antidepressiva eller annan form av medicinering)
•ammat de senaste 6 månaderna
•akupunkturbehandling senaste 3 månaderna
•om de inte kan tänka sig att genomföra studieprotokollet.

Metod: Gruppindelning

Patienterna randomiseras efter första provtagningen till
a) upprepad lågfrekvent elektroakupunktur eller
b) omhändertagande och möte med terapeut motsvarande antal gånger

Metod: Intervention

Behandlingen startar så snart som möjligt efter baseline blodprovstagning, senast 5 dagar efter och kommer att ges på Akut rehab som har vårdavtal med Västra Götaland regionen.
Grupp A: Patienterna som randomiseras till grupp A erhåller 2 Hz EA i enlighet med tidigare studieprotokoll (16). Akupunkturpunkter väljs företrädelsevis i muskulatur som till stor del motsvarar innervationen av kvinnliga genitalia (Th12– L2 samt S2– S4). Punkterna är följande; CV3, CV6, ST29 bil, SP6, SP9 bil, LI4 alt PC6 bil samt GV20. Efter instickandet av nålen framkallas de qi - nålkänsla, genom manipulation av nålen. Därefter stimuleras nålarna i mage och underben med elektriskt med 2 Hz. Under akupunkturbehandlingen vilar patienten och lyssnar till avslappnande musik.
Stimuleringsintensiteten ökas långsamt till synliga muskelkontraktioner. Stimuleringen får inte vara obehaglig eller smärtsam. Övriga nålar stimuleras manuellt 4 ggr under behandlingen. Behandlingstiden är 30 minuter/gång, 2ggr/vecka under 12 veckor. Sammanlagt ges 24 akupunkturbehandlingar.
Grupp B: Patienterna som randomiseras till grupp B agerar som en kontrollgrupp där vi avser att kontrollera för möte med terapeut och omhändertagande effekten. Patienterna kommer att träffa en sjukgymnast motsvarande antal gånger och tid. I samband med besöket samtalar sjukgymnasten med patienten på motsvarande sätt som i akupunkturgruppen. Patienten ligger och vilar och lyssnar till avslappnande musik. 4 ggr under 30 min kommer sjukgymnasten att gå in och fråga patienten hur hon mår. Sammanlagt sker 24 besök, 2ggr/vecka under 12 veckor.
Under studietiden får inte någon av grupperna ta någon form av medicinering.

Referenser

1.Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome. Lancet. 2007 Aug 25;370(9588):685-97.
2.Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes. 1989 Sep;38(9):1165-74.
3.Ehrmann DA, Liljenquist DR, Kasza K, Azziz R, Legro RS, Ghazzi MN. Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):48-53.
4.Nestler JE, Jakubowicz DJ, Falcon de Vargas A, Brik C, Quintero N, Medina F. Insulin Stimulates Testosterone Biosynthesis by Human Thecal Cells from Women with Polycystic Ovary Syndrome by Activating Its Own Receptor and Using Inositolglycan Mediators as the Signal Transduction System. J Clin Endocrinol Metab. 1998 June 1, 1998;83(6):2001-5.
5.Sverrisdottir YB, Mogren T, Kataoka J, Janson PO, Stener-Victorin E. Is polycystic ovary syndrome associated with high sympathetic nerve activity and size at birth? American journal of physiology. 2008 Mar;294(3):E576-81.
6.Blank SK, McCartney CR, Marshall JC. The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2006 Jul-Aug;12(4):351-61.
7.Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R. The insulin-sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Sep;81(9):3299-306.
8.Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1996 Aug 29;335(9):617-23.
9.Lawson MA, Jain S, Sun S, Patel K, Malcolm PJ, Chang RJ. Evidence for insulin suppression of baseline luteinizing hormone in women with polycystic ovarian syndrome and normal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jun;93(6):2089-96.
10.Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, Sturis J, Rosenfield RL, Polonsky KS. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb;82(2):524-30.
11.Guzick DS, Wing R, Smith D, Berga SL, Winters SJ. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril. 1994 Apr;61(4):598-604.
12.Eagleson CA, Gingrich MB, Pastor CL, Arora TK, Burt CM, Evans WS, et al. Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(11):4047-52.
13.Pastor CL, Griffin-Korf ML, Aloi JA, Evans WS, Marshall JC. Polycystic Ovary Syndrome: Evidence for Reduced Sensitivity of the Gonadotropin-Releasing Hormone Pulse Generator to Inhibition by Estradiol and Progesterone. J Clin Endocrinol Metab. 1998 February 1, 1998;83(2):582-90.
14.Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev. 1995;16(3):322-53.
15.Invitti C, DeMartin M, Delitala G, Veldhuis JD, Cavagnini F. Altered morning and nighttime pulsatile corticotropin and cortisol release in polycystic ovary syndrome. Metabolism Clinical and Experimental. 1998;47 (2):143-8.
16.Stener-Victorin E, Waldenstrom U, Tagnfors U, Lundeberg T, Lindstedt G, Janson PO. Effects of electro-acupuncture on anovulation in women with polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000 Mar;79(3):180-8.
17.Enblom A. Nausea and vomiting in patients receiving acupuncture, sham acupuncture or standard care during radiotherapy. Linköping: Linköping University; 2008.
18.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004 Jan;81(1):19-25.
19.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human reproduction (Oxford, England). 2004 Jan;19(1):41-7.
20.Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab. 1961 Nov;21:1440-7.
21.Svanborg P, Asberg M. A new self-rating scale for depression and anxiety states based on the Comprehensive Psychopathological Rating Scale. Acta psychiatrica Scandinavica. 1994 Jan;89(1):21-8.
22.Karlsson J, Persson LO, Sjostrom L, Sullivan M. Psychometric properties and factor structure of the Three-Factor Eating Questionnaire (TFEQ) in obese men and women. Results from the Swedish Obese Subjects (SOS) study. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Dec;24(12):1715-25.
23.Nangle DW, Johnson WG, Carr-Nangle RE, Engler LB. Binge eating disorder and the proposed DSM-IV criteria: psychometric analysis of the Questionnaire of Eating and Weight Patterns. . Int J Eat Disord 1994;16:147-57.
24.Association. AP. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Association 1994 Contract No.: Document Number|.
25.Jones GL, Benes K, Clark TL, Denham R, Holder MG, Haynes TJ, et al. The Polycystic Ovary Syndrome Health-Related Quality of Life Questionnaire (PCOSQ): a validation. Human reproduction (Oxford, England). 2004 Feb;19(2):371-7.
26.Patel K, Coffler MS, Dahan MH, Yoo RY, Lawson MA, Malcom PJ, et al. Increased luteinizing hormone secretion in women with polycystic ovary syndrome is unaltered by prolonged insulin infusion. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Nov;88(11):5456-61.


Title: Återställer lågfrekvent elektroakupunktur känsligheten i gonadotropin sekretionens pulsgenerator och stress axeln hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom?, Registrering av forsknings- utvecklings- och kvalitetssäkringsarbeten, Project number: 17601, from FoU i Sverige
http://www.researchweb.org/is/sverige/project/lpr/17601