Detektering av EGFR-mutationer i cirkulerande tumör-DNA hos patienter med icke-småcellig lungcancer.
Detektering av EGFR-mutationer i cirkulerande tumör-DNA hos patienter med icke-småcellig lungcancer.
Project number : 189731
Created by: Gisela Helenius, 2016-01-25
Last revised by: Tamara Blomerus, 2019-11-27
Project created in: FoU Region Örebro län

PublishedPublished
2015-08-01
Rekrytering/datainsamling pågår

Titel och sammanfattning

Populärvetenskaplig sammanfattning

Icke småcellig lungcancer är en sjukdom med hög dödlighet och  förbättringen i överlevnad de senaste 30 åren har varit låg. Sedan ca fem år tillbaka kan en undergrupp av patienterna få behandling med tyrosinkinasinhibitorer, en målriktad behandling mot tumörceller med muterade EGF-receptorer. Ungefär 10-15 % av patienterna har muterade EGFR-gener, svarar på behandlingen och får då en förbättrad överlevnad på 24 månader jämfört mot 12 månader med konventionell behandling.

Behandling med målstyrd behandling kräver ett behandlingsstyrande test, i det här fallet en mutationsanalys av EGFR som utförs på vävnadsprov. Provtagningen är invasiv och medför risker och obehag för patienten. Vävnadsprovet ska också, i första hand, räcka till för diagnostiken och ibland finns det inte tillräckligt med vävnad kvar för att kunna utföra mutationsanalys.

Istället för vävnad skulle man kunna utföra mutationsanalysen på cirkulerande tumör-DNA i ett blodprov. Cirkulerande tumör-DNA är korta fragment av DNA som läcker från döende tumörceller, ut i blodcirkulationen.

Projektets syfte är att optimera metoder för analys av mutationer i cirkulerande tumör-DNA från blod hos patienter med NSCLC samt att jämföra mutationeri blod- och vävnadprover. Dessa data ska därefter kopplas till svar på behandling med tyrosinkinasinhibitorer.

Förutom att ge alla patienter möjlighet till ett behandlingsstyrande test kommer behandlingsresponsen också att kunna övervakas genom blodprovstagningar under behandlingen

Projektspecifik information

Ämnesord

checked Biomedicin
checked Cancer och onkologi
checked Klinisk laboratoriemedicin


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

Studietyp

Prövning av diagnostik

Randomiserad studie

Nej

Diagnoskod för huvuddiagnos

C30-C39 Maligna tumörer i andningsorganen och brösthålans organ

Multicenterstudie

Nej

Etikprövningsmyndighetens diarienummer

2015/400

Biobanksavtal

15167 2 2015/400

Inklusionsstatus

 Planerat antalAntal tillfrågadeScreen-failureAntal randominserade
n=1000   

Vetenskaplig sammanfattning

Icke småcellig lungcancer är en sjukdom med hög dödlighet och där förbättringen i överlevnad de senaste 30 åren har varit sparsam. Sedan ca fem år tillbaka kan en undergrupp av patienterna få behandling med tyrosinkinasinhibitorer, en målstyrd behandling riktad mot tumörceller med muterade EGF-receptorer. Ungefär 10-15 % av patienterna har tumörer med muterade EGFR-gener, svarar på behandlingen och får då en förbättrad överlevnad på 24 månader jämfört mot 12 månader med konventionell behandling.

Behandling med målstyrd behandling kräver ett behandlingsstyrande test, i det här fallet en mutationsanalys av EGFR som utförs på vävnadsprov. Provtagningen är invasiv och medför risker och obehag för patienten. Vävnadsprovet ska också, i första hand, räcka till för den initiala diagnostiken och ibland finns det inte tillräckligt med vävnad kvar för att kunna utföra mutationsanalys.

Istället för vävnad skulle man kunna utföra mutationsanalysen på cirkulerande tumör-DNA i ett blodprov. Cirkulerande tumör-DNA är korta fragment av DNA som läcker från tumörceller i nekros eller apoptos, ut i blodcirkulationen.

Projektets syfte är därför att optimera metoder för analys av EGFR-mutationer i cirkulerande tumör-DNA från blod hos patienter med NSCLC samt att jämföra mutationsfrekvens i blod- och vävnadprover. Dessa data ska därefter kopplas till svar på behandling med tyrosinkinasinhibitorer.

Frågeställningarna i projektet är:
1. Att jämföra förekomsten av EGFR-mutationer i blod- och vävnadsprover från samma patient.
2. Att undersöka om det går att använda ett blodprov som prediktiv test inför val av behandling med TKIs.
3. Att studera om det går att montorera effekten av behandling med TKIs genom att analysera EGFR-mutationer i ett blodprov.

Förutom att ge alla patienter möjlighet till ett behandlingsstyrande test kommer behandlingsresponsen också att kunna monitoreras genom upprepade blodprovstagningar under behandlingen

Involverade parter

Arbetsplats

Added workplaces

Regioner - Region Örebro Län - Hälso- och sjukvård - Område thorax kärl diagnostik - Laboratoriemedicinska kliniken workplace verified by Region Örebro län on 2018-06-14
Regioner - Region Örebro Län - Hälso- och sjukvård - Område thorax kärl diagnostik - Hjärt-lung-fysiologiska kliniken workplace verified by Region Örebro län on 2018-06-14
Statligt - Universitet - Örebro Universitet - Hälsovetenskaper

Projektägare är huvudprövare eller ansvarig forskare

checked Ja


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

Medarbetare i projektet

Mats G Karlsson
Överläkare, Laboratoriemedicinska kliniken, Medicinska vetenskaper, Forskning och utbildning
Christina Karlsson
Hälsovetenskaper
Alvida Qvick
Laboratorieassistent, Laboratoriemedicinska kliniken

Roll i projektet

checked Medarbetare

Slutrapport

Slutrapport

Den här studien är en delstudie inom LiBio-projektet (se skiss i bilaga). Tidigare har vi en Nyckelfondsansökan om ctDNA i plasma och urin (OLL-596931). Vi har också flera ansökningar i Forskningskommitten för andra delprojekt (OLL-577301, OLL-616372, OLL-786951, OLL-674911, OLL-734601OLL-715081).

Flera projekt inom LiBio genomförs parallellt och sedan 1 år tillbaka har vi en doktorand (registrerad december 2017), Alvida Qvick, som jobbar heltid med de laborativa delarna av projektet. Maria Rönnqvist är också doktorandregistrerad och arbetar med de kliniska delarna av projektet.

En svårighet i studien har varit att få igång inkluderingen av patienter/provinsamling. Anledningen till det är att vi inte har resurser till en forskningssjuksköterska. Inkluderingen av patienter i Karlstad och Halmstad har också gått trögt. Genom Sjöbergsstiftelsens satsning på cancerforskning kommer vi nu att ha resurser till en forskningssjuksköterska i både Örebro och Värmland, vilket vi hoppas ska underlätta provinsamlingen för fortsättningen av studien. Framför allt insamlingen av uppföljningsprover hos de patienter som behandlas med TKIs och immunterapi. I Örebro och Värmland får ca 200 patienter lungcancer varje år. Ungefär 40 patienter behandlas med TKIs och 60 med immunterapi.

Hittills i projektet:

  • Ett första delarbete i Alvidas avhandling kommer att publiceras under sommaren och presenterades på konferensen "International symposium on minimal residual cancer" i Montpellier i maj 2018.
  • Uttrycket av cirkulerande miRNA har analyserats och ska publiceras under hösten 2018
  • En panel med ctDNA ska analyseras under hösten 2018 i diagosprover från LiBio. Data kommer att bearbetas och publiceras i början av 2019.

Sedan projektet påbörjades, 2015, har precisionmedicin inom lungcancerområdet utvecklats otroligt snabbt. Då var det endast målriktad behandling för patienter med muterad EGFR-gen som var aktuellt. Nu behandlas genetiska varianter i EGFR, ALK, ROS1, RET, HER2 och BRAF och utöver det immunterapi för patienter med högt PD-L1-uttryck. Eftersom laboratoriediagnostiken är avgörande för vilken behandling patienten ska få, har också analysteknikerna utvecklats och riktad sekvensering med olika typer av tumörpaneler är numer standard.

Dessa förändringar innebär att vi även i plasmaprover vill studera andra typer av genetiska varianter än bara EGFR och vi kommer nu att få tillgång till en ultrakänslig metodik för att detektera förändringar i 197 olika gener i plasmaprover. Utöver det har vi också utökat projektet till att omfatta andra typer av biomarkörer än bara ctDNA nämligen miRNA, extracellulära vesiklar och metaboliter.

Trots problemen med inkludering av patienter och provinsamling kommer vi att kunna sammanfatta resultaten av ctDNA och miRNA i diagnosprover under det här året. Vi jobbar vidare med att samla in uppföljningsprover och att analysera extracellulära vesiklar och metaboliter.

Här följer en sammanfattning av vad vi vill göra inom LiBio-studien:

Inom precisionsmedicinen, där rätt patient får rätt behandling, är det avgörande att vi har bra diagnostiska verktyg för att avgöra vilken patient som ska få vilken medicin. Dessvärre utvecklar många av patienterna resistensmutationer under behandlingens gång och dessa leder till progress i sjukdomen. Det är därför av stor vikt att ha en god monitorering under behandlingen. De provtagningsmetoder som vi använder idag är alla invasiva och innebär risker samt obehag för patienten. För en tumörgenetisk analys rekommenderas biopsier både vid diagnos samt under behandling vid misstänkt resistens då patienten slutat svara på behandlingen, trots att det innebär en invasiv provtagning.

Vi kommer att analysera flera olika typer av cirkulerande biomarkörer, cirkulerande tumör-DNA (ctDNA), mikroRNA, extracellulära vesiklar och metaboliter för att generera storskaliga dataset, så kallade big data. Var och en av dessa biomarkörer har studerats hos patienter med lungcancer och kan användas för att urskilja sjuka från friska, men ingen har hittills kombinerat de olika biomarkörerna till ett enhetligt test. Med hjälp av datorkraft och bioinformatiska metoder (statistical learning) avser vi hitta en kombination olika cirkulerande biomarkörer som tillsammans utgör ett test för att övervaka hur patienten svarar på behandlingen. Detta skulle möjliggöra att behandlande läkare snabbt kan styra om behandlingen i en ny riktning om blodtestet indikerar att tumören inte svarar på önskvärt sätt. Exempelvis har man i andra studier sett att med enbart ctDNA kan man upptäcka återfall av lungcancer 5,2 månader tidigare än med radiologi, hos 70 % av patienterna (Cohen JD et al. Science 18 Jan 2018).

Vår förhoppning är att ett test som utgörs av flera olika cirkulerande biomarkörer, inklusive ctDNA, ger högre känslighet och specificitet och därmed kan upptäcka återfall ännu tidigare än om man använder enbart ctDNA.


Detektering av EGFR-mutationer i cirkulerande tumör-DNA hos patienter med icke-småcellig lungcancer., from FoU Region Örebro län
http://www.researchweb.org/is/en/fourol/project/189731