Betydelsen av Positron Emission Tomografi (PET) vid handläggningen av patienter med hypofystumör
Project number : 210861
Created by: Axel Tjörnstrand, 2016-02-02
Last revised by: Axel Tjörnstrand, 2018-12-04
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Ga-68-DOTATOC-PET in the management of pituitary tumours

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Bakgrund
Den vanligaste orsaken till hypofyssvikt är en hypofystumör. Dessa kan delas in i hormonproducerande och icke hormonproducerande (NFPA). Hormonproducerande celler i hypofysen uttrycker normalt somatostatinreceptorer (SSTR), vilka styr graden av hormonbildning och tillväxt. Det har påvisats fem subtyper av SSTR. Tumörceller från såväl hormonproducerande som NFPA uttrycker dessa receptorer men i verierande grad jämfört med normal hypofysvävnad.
Magnetisk resonans tomografi (MRI) avbildar anatomin, medan in vivo diagnostik med hjälp av somatostatinreceptor skintigrafi (SRS) eller position emission tomografi (PET) avspeglar den funktionella förmågan hos vävnaden. SRS har värderats för diagnostik av hypofyssjukdomar tidigare men hade för låg diskriminativ förmåga att särskilja tumörvävnad från normal hypofysvävnad, även om en del sekretoriska tumörer och NFPA kunde påvisas med denna teknik. PET-tekniken där man använder sig av Gallium och en somatostatinanalog (DOTATOC) visualiserar graden av somatostatinreceptoruttryck. Ga-68-DOTATOC visar jämfört med SRS en högre spatial upplösning och en högre konstrast mellan normal vävnad och tumörvävnad. PET-tekniken har främst använts inom kirurgin vid diagnostiken av neuroendokrina tumörer (NETS) där den visat på mycket goda resultat med avseende på sensitivitet och specificitet. Tekniken har aldrig tidigare använts vid diagnostiken av hypofysstumörer.
Handläggningen av hypofystumörer innebär idag svårigheter med att upptäcka framförallt små hormonproducerande tumörer, exv. Cushing (ACTH-producerande) tumörer. Dessutom är det svårt att skilja vad som är ärrvävnad respektive tumörrest då man utvärderar hypofysområdet efter genomgången kirurgi. Det är också svårt att avgöra på förhand vilka patienter som svarar bra på somatotstatinbehandling.
Det skulle därför vara av stort intresse att studera Ga-68-DOTATOC-tekniken på hypofystumörer för att underlätta diagnostiken och handläggningen av hypofystumörer i framtiden.

Mål med projektet
Att utvärdera Ga-PET i handläggningen av hypofystumörer och söka svaret på följande frågor:
1.Är metoden av värde vid primär diagnostik av hypofystumörer? Bidrar Ga-PET med väsentlig information utöver den som fås fram från konventionell MRI?
2.Är metoden av värde vid postoperativ uppföljning och ökar det möjligheten att skilja mellan postoperativ ärrvävnad och tumör?
3.Kan återfall/tillväxt av hypofystumör detekteras tidigare med Ga-PET än med konventionell MRI?
4.Är några av subgrupperna av hypofystumörer lättare att detektera än andra?
5.Kan de patologiska-anatomiska fynden och det immunhistokemiska uttrycket av somatostatinreceptorer korreleras till PET fynden?
6.Kan behandlingen avseende Somatostatinanaloger skräddarsys utifrån utfallet av PET och sstr-analys?

Metod
Målet är att rekrytera 10 patienter med akromegali (GH-producerande hypofystumör), 10 patienter med Cushings sjukdom (ACTH-producernade hypofystumör), 5 patienter med TSH-producerande hypofystumör (TSHom) och 20 patienter med NFPA och göra Ga-PET före och efter hypofysoperationen. Hos Cushingpatienterna, TSHomen, och NFPA skall Ga-PET också göras efter 3 år för att titta på återfall. Vid operation tas hypofysvävnad till vara som färgas för sitt hormonuttryck, för sstr och för vidare molekylärgenetiska studier. Vid samtliga undersökningstillfällen lämnar patienterna blodprov som förvaras frys för framtida analys. Kontroller kommer att vara patienter med thyroidea associerad ophtalmopati som gör PET av ögonmuskler inom ramen för en annan studie.

Läge idag
Etiskt godkännade gavs 100806. Projektet har godkännts av Strålskyddskomitte och fick Läkemedelsverkets godkännande 141023. Start av datainsamling gjordes 141217. Ga-PET lab är nu färdig byggt och rekrytering av patienter pågår. Axel Tjörnstrand kommer att vara huvudansvarig för studien tillsammans med handledare Helena Filipsson Nyström. Lise-Lott Norrman kommer att vara involverad i akromegalipatienterna och Oskar Ragnarsson i Cushingpatienterna. Jakob Himmelmann och Peter Gjertsson har stor erfarenhet av PET-diagnostik och kommer ha hand om bildtagningen av patienterna. Axel Tjörnstrand, Kerstin Heurling och Michael Schöll kommer ha hand om bildanalysen samt datautvärderingen av Ga-PET. Olivera Casar-Borota är neuropatolog med särskild kompetens för hypofyspatologi och tar hand om den immunhistokemiska analysen. En första delstudie på NFPA och friska kontroller där korrelationen mellan tracerupptag och histopatologisk profil analyseras, står nu klar. Resultaten från denna studie presenterade muntligen på EANM 2018-konferensen. Studien genomgår i dagsläget en submittingsprocess.   

Betydelse
Detta är en pilotstudie som för första gången utvärderar DOTATOC-PET på tumörer i hypofysen. DOTATOC-PET har tidigare visat mycket goda resultat vid pirmärdiagnostik och terapiutvärdering av gastrointestinala neuroendokrina tumörer. Dessa neuroendokrina tumörer har många likheter med de tumörer som uppstår i hypofysen och uttrycker samma receptorer som DOTATOC-tracern binder in till. I teorin kan alltså denna teknik bidra med samma revolutionerande förbättring vid diagnostik och terapiutvärdering för patienter med hypofystumörer. Det skulle innebära förkortade utredningstider, minskade kostnader samt minskade risker för patienter då behovet av upprepade MR-undersökningar samt invasiva ingrepp skulle bli betydligt mindre. Dessutom kan kanske patienterna komma att få ett bättre besked kring om de är botade eller inte, samt skräddarsydd behandlingvilket har stor betydelse för patienterna och för sjukvården.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

In the diagnostic work-up of pituitary adenoma (PA), magnetic resonance imaging (MRI) plays a major role. MRI reflects anatomy, whereas the in vivo imaging of somatostatin receptors (sst)-receptors with somatostatin receptor scintigraphy (SRS) or (positron emission tomography) PET reflects functional characteristics of the adenoma. The superiority of the PET-methodology compared to SRS is based on the higher spatial resolution and increased tumour-to-background ratio. Therefore it would be of great interest to study Ga-68-DOTATOC-PET (DOTATOC-PET) in small adenomas that express SST, like in the pituitary, where high resolution is vital in order to discriminate PA from normal pituitary, and to evaluate limited residual tissue remaining postoperatively as well as the potential recurrence of a PA. DOTATOC-PET has been evaluated mainly on patients with gastroenteropacreatic neuroendocrine tumours (NETs). However, pituitary adenomas have never been studied with this technique-this is aproof of concept regarding pituitary tumours.

We want to evaluate Ga-PET in the management of pituitary adenomas and seek the answer to the questions:
1. Is the method of value in the primary diagnostic work-up of PA? Does it add information in addition to conventional work-up with MRI in such a way that it contributes to clinical management of the patient?
2. Is the method of value in the follow-up, detection of residual pituitary adenomas and does it increase the possibility to discriminate between postoperative findings in the area and true PA?
3. Can regrowth of pituitary adenomas be detected earlier with Ga-PET than by conventional MRI?
4. Is Ga-PET superior to SRS and/or MRI in evaluating PA?
5. Are some subgroups of PA more easily visualised than others?
6. Can histological findings in PA and expression of SST receptors measured by immunohistochemistry and/or western blot be correlated to the PET-findings?
7. Can Ga-PET indicate the response to treatment with somatostatin analoges?

The aim is to include GH-producing tumours (n=10), ACTH-producing pituitary tumours (n=10), TSHomas (n=5) and Non-functioning PA (NFPA) (n=20). The patients are recruited consecutively by PhD student Axel Tjornstrand and by H Filipsson Nyström (responsible for NFPA and TSHomas), LL Norrman (acromegaly) and O Ragnarsson (Cushings disease). Ga-DOTATOC-PET will be performed before surgical treatment. Pituitary tumour tissue is removed at surgery and is sent for immunohistochemical analysis to O Casar Borota. Investigation is repeated 6-9 months postoperatively and the result is correlated to the biochemical evaluation and MRI findings. In NFPA, TSHomas and Cushings disease PET is repeated 3 years postoperatively to study recurrence.
The Ga-PET examination will be performed according to a standardized protocol. The image reconstruction will be performed by J Himmelmann, P Gjertsson, M Schöll and at the Department of Nuclear Medicine. The final image interpretation in the study, with determination of Regions of Interest and calculation of SUVs will be performed by Axel Tjörnstrand and Kerstin Heurling. 

Control patients will be healthy voloteers (n=13) and patients with thyroid Associated ophtalmopahty (n=3) undergoing DOTATOC-PET in another study with the same protocol.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Longitudinella studier (Longitudinal Studies)
checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Fall-kontrollstudier (Case-Control Studies)
checked Klinisk prövning (Clinical Trial)
checked Pilotstudier (Pilot Projects)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Positron-Emission Tomography
An imaging technique using compounds labelled with short-lived positron-emitting radionuclides (such as carbon-11, nitrogen-13, oxygen-15 and fluorine-18) to measure cell metabolism. It has been useful in study of soft tissues such as CANCER; CARDIOVASCULAR SYSTEM; and BRAIN. SPECT is closely related to PET, but uses isotopes with longer half-lives and resolution is lower.
Pituitary Diseases
Disorders involving either the ADENOHYPOPHYSIS or the NEUROHYPOPHYSIS. These diseases usually manifest as hypersecretion or hyposecretion of PITUITARY HORMONES. Neoplastic pituitary masses can also cause compression of the OPTIC CHIASM and other adjacent structures.
Acromegaly
A condition caused by prolonged exposure to excessive HUMAN GROWTH HORMONE in adults. It is characterized by bony enlargement of the FACE; lower jaw (PROGNATHISM); hands; FEET; HEAD; and THORAX. The most common etiology is a GROWTH HORMONE-SECRETING PITUITARY ADENOMA. (From Joynt, Clinical Neurology, 1992, Ch36, pp79-80)
Pituitary Neoplasms
Neoplasms which arise from or metastasize to the PITUITARY GLAND. The majority of pituitary neoplasms are adenomas, which are divided into non-secreting and secreting forms. Hormone producing forms are further classified by the type of hormone they secrete. Pituitary adenomas may also be characterized by their staining properties (see ADENOMA, BASOPHIL; ADENOMA, ACIDOPHIL; and ADENOMA, CHROMOPHOBE). Pituitary tumors may compress adjacent structures, including the HYPOTHALAMUS, several CRANIAL NERVES, and the OPTIC CHIASM. Chiasmal compression may result in bitemporal HEMIANOPSIA.
Cushing Syndrome
A condition caused by prolonged exposure to excess levels of cortisol (HYDROCORTISONE) or other GLUCOCORTICOIDS from endogenous or exogenous sources. It is characterized by upper body OBESITY; OSTEOPOROSIS; HYPERTENSION; DIABETES MELLITUS; HIRSUTISM; AMENORRHEA; and excess body fluid. Endogenous Cushing syndrome or spontaneous hypercortisolism is divided into two groups, those due to an excess of ADRENOCORTICOTROPIN and those that are ACTH-independent.
Receptors, Somatostatin
Cell surface proteins that bind somatostatin and trigger intracellular changes which influence the behavior of cells. Somatostatin is a hypothalamic hormone, a pancreatic hormone, and a central and peripheral neurotransmitter. Activated somatostatin receptors on pituitary cells inhibit the release of growth hormone; those on endocrine and gastrointestinal cells regulate the absorption and utilization of nutrients; and those on neurons mediate somatostatin's role as a neurotransmitter.
Gallium Radioisotopes
Unstable isotopes of gallium that decay or disintegrate emitting radiation. Ga atoms with atomic weights 63-68, 70 and 72-76 are radioactive gallium isotopes.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

Registrering i andra projektdatabaser

EudraCT 2010-020482-24
clinicaltrials.gov

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 6 - Medicin, Sahlgrenska workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 4 - Klinisk fysiologi workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Nuklearmedicin
Regioner - Region Uppsala - Alla områden
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Södra Älvsborgs sjukhus (SÄS) workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Företag - Privata vårdgivande bolag - inom Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Capio Lundby Närsjukhus workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Mats Holmberg är anställd på Lundby och har hand om kontrollerna

Coworker

Peter Gjertsson
Områdeschef, Överläkare, Område 4, Klinisk fysiologi
Jakob Himmelman
Legitimerad sjukhusfysiker, Medicinsk Fysik och Teknik
Oleksiy Itsenko
Radiochemist, Medicinsk Fysik och Teknik
Michael Schöll
Biträdande lektor, Sektionen för psykiatri och neurokemi, Område 4, Klinisk fysiologi
Mats Holmberg
Specialistläkare, Alla områden
Olivera Casar-Borota
Överläkare/Neuropatolog; Docent; Adj. lektor, Akademiska laboratoriet
Lise-Lott Norrman
Överläkare, Medicin, Sahlgrenska
Oskar Ragnarsson
Överläkare, Medicin, Sahlgrenska
Kerstin Heurling
Postdoctoral fellow, Sektionen för psykiatri och neurokemi

Tutor

Helena Filipsson Nyström
Docent, Universitetssjukhusöverläkare, Medicin, Sahlgrenska

Finansiering

Grants

Stiftelsen Wilhelm och Martina Lundgrens vetenskapsfond (2017-1940)
20 000 SEK (applied sum: 45 000 SEK)
Axel Tjörnstrand

2017, Forskning

FoU regional VGR
265 000 SEK (applied sum: 500 000 SEK)
Axel Tjörnstrand

2015, Forskning

Novo Nordisk Fonden (Diarienummer: 13596)
250 000 SEK (applied sum: 1 248 000 SEK)
Helena Filipsson Nyström

2010, PET-forskningsprojektet

LUA/ALF (ALFGbg151151)
70 000 SEK (applied sum: 70 000 SEK)
Bengt-Åke Bengtsson

2010, Hypofysforskning GH

Assar Gabrielssons stiftelse (FB 15627-3, A5551)
38 000 SEK (applied sum: 678 000 SEK)
Helena Filipsson Nyström

2010, Tumörforskning

Henning och Ida Perssons forskningsstiftelse
150 000 SEK (applied sum: 150 000 SEK)
Helena Filipsson Nyström

2010, PET forskning

LUA/ALF (Diarienummer: PET002)
40 SEK (applied sum: 660 000 SEK)
Gudmundur Johannsson

2009, 40 PET undersökningar


Betydelsen av Positron Emission Tomografi (PET) vid handläggningen av patienter med hypofystumör, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/html/vgr/project/210861