Hypocalcemi i primärvården, associerade faktorer och risk för morbiditet och mortalitet
Project number : 214501
Created by: Kristina Bengtsson Boström, 2016-05-01
Last revised by: Kristina Bengtsson Boström, 2017-10-24 Verified: 2019-04-19
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished
2016-07-01
Rekrytering/datainsamling inte påbörjad
2018-12-31
Projektet slutfört

1. Översiktlig projektbeskrivning

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Rubbningar i kalciumomsättningen är associerat med olika sjukdomstillstånd. Vanligast är hög koncentration av kalcium i blodet (hypercalcemi) vid primär hyperparatyreoidism, vid cancer men även vid kronisk njursjukdom. Låg koncentration av kalcium i blodet (hypocalcemi) förekommer som komplikation efter tyreoideaoperationer, men även vid vitamin-D brist, mage-tarm- och njursjukdomar samt vid maligna sjukdomar som orsakar låga albuminkoncentrationer i blodet. Man har också funnit att hypocalcemi är associerat med ökad dödlighet utan någon specifik orsak hos svårt sjuka patienter, och med hjärt-kärldödlighet i amerikansk befolkning. I en tidigare studie av oss sågs en ökad risk för död inte bara vid förhöjda kalciumkoncentrationer utan också vid låga kalciumkoncentrationer hos patienter i primärvården. Eftersom analys av kalcium är vanligt förekommande i primärvården kan en låg koncentration tjäna som markör för ökad risk för sjukdom och död. Studier från primärvården saknas dock. Vi planerar att med hjälp av de elektroniska journalerna hämta data från analyser av kalcium i blodet (p-calcium) som gjordes under 2001-2005 i primärvården i Skaraborg för att studera dödlighet och sjuklighet över tid hos patienter med låg p-calciumkoncentration jämfört med patienter med normal och hög p-calciumkoncentration. Med hjälp av p-calcium (den lägsta eller en albumin- korrigerad koncentration) kommer patienterna att delas in i tre olika kategorier efter nivå av kalciumkoncentration (≤2,30, 2,31–2,49 och ≥2,50 mmol/L). Ur journalerna hämtas kliniska data såsom längd, vikt, blodtryck, andra förekommande laboratorievärden, förskrivna läkemedel (ATC-kod) samt diagnoser (ICD-10, primärvårdsversion). Dödligheten och sjukligheten kommer att studeras med hjälp av data från Socialstyrelsens Dödsorsaks- och Patientregister. Data ur befintliga register i primärvården kan ge en bild av sjuklighet och dödlighet hos patienter med låga koncentrationer av kalcium i blodet som kan ligga till grund för mer riktade studier av bakomliggande orsaker till låg kalciumkoncentration hos patienter i primärvården.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Bakgrund
Kalcium är en viktig faktor för många cellulära funktioner såsom sekretion av hormoner och enzymer, kontraktion av muskelceller, elektriska impulser i nervceller. Kalcium är också en viktig beståndsdel i skelettet. Kalcium tas upp från födan, främst i tunntarmen och är i blodet till ca 50% bundet till protein framförallt albumin, resten är fritt aktivt calcium eller bundet som citrat, sulfat eller fosfat. Kalciumomsättningen styrs av ett komplicerat feed-back system (1). Parathormon (PTH) som utsöndras från bisköldkörtlarna ökar koncentrationen av kalcium genom ökat upptag i tarmen och minskad utsöndring via njurarna, men kan också mobilisera kalcium från skelettet. PTH påverkar också indirekt kalciumkoncentrationen genom att stimulera omvandlingen av förstadiet till vitamin-D (25-OH)-D till aktivt hormon 1,25- (OH)2-D (1,25 dihydroxyvitamin D, calcitriol) i njurarna. Njurfunktionen har därför stor betydelse för omsättningen av kalcium. Calcitriol spelar också en viktig roll för ökat upptag av kalcium i tarmen. Störningar i kalciumomsättningen kan leda till förhöjda eller låga kalciumkoncentrationer i blodet.
Hypercalcemi
Höga koncentrationer av kalcium ses när flödet från skelett eller tarm är större än njurarnas exkretionsförmåga. Orsaker bakom höga kalciumkoncentrationer kan vara ökad PTH exkretion från ett adenom eller hyperplasi av bisköldkörtlarna (primär hyperparatyroidism, pHPT) eller maligniteter pga. ökad bennedbrytning vid metastaserad cancer eller pga. PTH-liknande substanser producerade av tumören. Det tycks föreligga skilda orsaker till hypercalcemi hos kvinnor som oftare har pHPT jämfört med män som oftare har cancer (2). Andra orsaker till hypercalcemi kan vara njursjukdom, sarkoidos, intag av tiaziddiuretika, litium eller kalk och vitamin-D tillskott. Hypercalcemi ger en ökad dödlighet jämfört med normal calciumkoncentration framförallt i hjärtkärlsjukdom (3-6).

Hypocalcemi
Låga koncentrationer av calcium i blodet kan orsakas av skada på bisköldkörtlarna efter kirurgiska ingrepp på tyreoidea, vitamin-D brist pga. lågt intag eller låg solexponering, sjukdomar i mag-tarmkanalen som kan minska kalciumupptaget eller njursjukdom som minskar bildning av calcitriol (7). Cancer kan också orsaka låga koncentrationer av calcium i blodet pga. låg halt av bärarproteinet albumin. Flera studier från intensivvård har visat att låga calciumkoncentrationer ökar mortaliteten hos patienterna utan att specifik orsak till denna har kunnat påvisas (1,8). Nyligen, i en studie av kalciumintag i amerikansk befolkning (NHANES III) sågs inte någon association mellan kalciumintag och död i hjärtkärlsjukdom men både höga och låga koncentrationer av kalcium ökade dödligheten i hjärtkärlsjukdom, med olika mönster hos kvinnor och män (9).
Syftet med detta projekt är att studera patienter i primärvården i Skaraborg som under 2001-2005 hade olika koncentration av kalcium i blodet och om detta kan associeras till ökad mortalitet och morbiditet. Kliniska karakteristika, förskrivna läkemedel och diagnoser satta i primärvården kommer att relateras till koncentrationen av kalcium. Mortaliteten (total och orsaksspecifik) och morbiditeten kommer att studeras med hjälp av Socialstyrelsens dödsorsaksregister och patientregister.
Metod
Med hjälp av ett specialdesignat utdataverktyg (10) tas analyser av plasma kalcium (p-calcium) ut från primärvårdens datajournaler (PDIII, Profdoc AB, Uppsala) från 2001-2005. En sökning på en vårdcentral med ca 11 000 listade visade 5 800 kalciumanalyser (2 700 individer) under perioden 2001-2005, 75% hade p-albumin i tillägg. p-calciumkoncentrationen fördelade sig på 11% för ≤2,30 mmol/L, 64% för 2,31–2,49 mmol/L och 25% för ≥2,50 mmol/L. Gränserna är valda efter en tidigare studie av mortalitet hos patienter med hypercalcemi i primärvården (2). För hela Skaraborg beräknas ca 130 000 analyser av p-calcium på ca 60 000 individer. Beräknat antal analyser ≤2,30 mmol/L blir ca 6 000, 2,31–2,49 mmol/L ca 35 000 och ≥2,50 mmol/L ca 13 500 baserat på data från 2005 och 2008-2010 (2, 11). Analysen med den lägsta kalciumkoncentrationen, och med kalciumkoncentration i kombination med p-albumin från en patient med flera analyser under 2 år från den först registrerade analysen tas ut. Datum för analysen registreras också.
Kliniska data för patienterna hämtas ut från ProfDoc J III (11). Det är kroppslängd och vikt, systoliskt och diastoliskt blodtryck, resultat från laboratorieanalyser p-albumin, joniserat calcium, parathormon, hemoglobin, MCV, leukocyter och trombocyter i blod, sänkningsreaktion, analyser av tyreoidea och njurfunktion, p-kalium, HbA1c, fastande p-glukos, total-kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider. Vidare kommer data på förskrivna läkemedel enligt ATC-kod att registreras liksom diagnoser enligt International Classification of Diseases (ICD-10), primärvårdsversionen (12). Dessa variabler skall för att tas med vara registrerade under en tidpunkt från 6 månader innan till 6 månader efter det inkluderade värdet på kalciumkoncentrationen.
Data från Socialstyrelsens Dödsorsaksregister och Patientregister kommer att länkas till patienternas kliniska data. Det är datum för dödsfall till och med datum för uthämtning av data (totalmortalitet) och dödsorsaker och samtliga diagnoser som föranlett vård enligt Patientregistret så långt de är registrerade (enligt ICD-10). Data kommer att läggas till avidentifierat (envägs-krypterat) och kodnyckeln kommer att förvaras hos Socialstyrelsen för ev. senare komplettering av data.
Statistik
Beskrivande statistik kommer att användas för att översiktligt beskriva de kliniska variablerna. Calcium koncentrationen vid första mätningen kommer att relateras till förekomst av andra kliniska variabler. Mortalitet under uppföljningen kommer att relateras till koncentrationen av calcium vid första registreringen. Cox regressioner kommer att användas för att analysera associationer mellan calciumkoncentrationen vid första registreringen och tiden till död (total eller orsaks-specifik) eller insjuknande sjukdom justerat för ålder, kön och kliniska covariater. SPSS version 21 (IBM cooperation®) används vid alla statistiska analyser och ett p-värde <0.05 vid tvåsidiga test anses signifikant.

Frågeställning/hypotes
Är låg koncentration av calcium i blodet upptäckt i primärvård associerat med ökad dödlighet och sjuklighet jämfört med patienter med normal eller hög koncentration av calcium?

Förväntat resultat
Om inte bara hög utan även låg kalciumkoncentration medför en ökad risk för sjuklighet och dödlighet innebär detta en ökad uppmärksamhet på och utredning av dessa patienter.
Studien kan också belysa om låga calciumkoncentrationer är associerat till någon specifik sjuklighet och dödlighet och om dödlighets- och sjuklighetsmönstret ser olika ut hos kvinnor och män. Dessa resultat kan initiera ytterligare studier av bakomliggande mekanismer bakom låga kalciumkoncentrationers association till dödlighet och sjuklighet.

Referenser
1.Kelly A, Levine MA. Hypocalcemia in the Critically Ill patient. J Intensive Care Med 2013;28:166-177.

2.Dalemo S, Eggertsen R, Hjerpe P, Jansson S, Almqvist E, Bengtsson Boström K. Long-term follow-up of patients with elevated serum calcium concentrations in Swedish primary care. Scand J Prim Health Care 2013;31:248-254.

3.Palmér M, Adami HO, Bergström R, Akerström G, Ljunghall S. Mortality after surgery for primary hyperparathyroidism: a follow-up of 441 patients operated on from 1956 to 1979. Surgery 1987;102:1-7.

4.Palmer M, Adami HO, Bergstrom R, Jakobsson S, Akerstrom G, Ljunghall S. Survival and renal function in untreated hypercalcaemia. Population-based cohort study with 14 years of follow-up. Lancet 1987;8524:59-62.

5.Ljunghall S, Jakobsson S, Joborn C, Palmér M, Rastad J, Akerström G. Longitudinal studies of mild primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1991;S111-6, S121-4.

6.Leifsson BG, Ahren B. Serum calcium and survival in a large health screening program. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2149-2153.

7.Schafer AL, Shoback DM. Hypocalcemia: Diagnosis and Treatment. In Endotext (Internet). South Dartmouth (MA): MDText.com,Inc.;2000-2016.

8.Egi M, Kim I, Nichol A, Stachowski E, French CJ, Hart GK, Hegarty C, Bailey M, Bellomo R: Ionized calcium concentration and outcome in critical illness. Crit Care Med 2011; 39:314-321.

9.Van Hemelrijck M, Michaelsson K, Linseisen J, Rohrmann S. Calcium intake and serum concentration in relation to risk of cardiovascular death in NHANES III. PLoS One 2013;8:e61037.

10.Hjerpe P, Merlo J, Ohlsson H, Bengtsson Boström K, Lindblad U. Validity of registration of ICD codes and prescriptions in a research database in Swedish primary care: a cross-sectional study in Skaraborg primary care database. BMC Med Inform Decis Mak 2010; 10:23.

11.Dalemo S, Hjerpe P, Ohlsson H, Eggertsen R, Merlo J, Bostrom KB. Variation in plasma calcium analysis in primary care in Sweden – a multilevel analysis. BMC Fam Pract 2010;11:43.

12.The National Board of Health and Welfare, Classification of Diseases and Related Health Problems 1997 - PRIMARY CARE. Vol. 1. 1997, Stockholm: Socialstyrelsen (National Board of Health and Welfare).

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Kohortstudier (Cohort Studies)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Registries
The systems and processes involved in the establishment, support, management, and operation of registers, e.g., disease registers.
Hypocalcemia
Reduction of the blood calcium below normal. Manifestations include hyperactive deep tendon reflexes, Chvostek's sign, muscle and abdominal cramps, and carpopedal spasm. (Dorland, 27th ed)
Mortality
All deaths reported in a given population.
Primary Health Care
Care which provides integrated, accessible health care services by clinicians who are accountable for addressing a large majority of personal health care needs, developing a sustained partnership with patients, and practicing in the context of family and community. (JAMA 1995;273(3):192)

Projektets delaktighet i utbildning

checked Ej del i utbildning


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

Added workplaces

Regioner - Västra Götalandsregionen - Regionhälsan - För vårdgivare - FoU primärvård - Närhälsan FoU-centrum Skaraborg workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27

Medarbetare

Per Hjerpe
Distriktsläkare, FoU-Chef, Närhälsan Norrmalm vårdcentral (Skövde), Närhälsan FoU-centrum Skaraborg
Sofia Dalemo
Distriktsläkare, Med dr, Närhälsan Guldvingen vårdcentral (Lidköping), Närhälsan FoU-centrum Skaraborg
Robert Eggertsen
Distriktsläkare, professor adj, Närhälsan FoU-centrum Göteborg och Södra Bohuslän, Närhälsan Mölnlycke vårdcentral

3. Processen och projektets redovisning

Detaljerad projektbeskrivning

Analys av data pågår.

Hypocalcemi i primärvården, associerade faktorer och risk för morbiditet och mortalitet, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/html/vgr/project/214501