Autoimmun kardiovaskulär sjukdom vid Graves sjukdom
Project number : 228181
Created by: Karin Tammelin, 2017-06-12
Last revised by: Karin Tammelin, 2018-07-09 Verified: 2019-04-09
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished

1. Översiktlig projektbeskrivning

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Graves sjukdom (GD) är en autoimmun sjukdom som orsakas av stimulerande TSH-receptor autoantikroppar. Detta leder till hög ämnesomsättning. I Sverige insjuknar 21/100 000 invånare/ år och sjukdomen är vanligare hos kvinnor. Höga nivåer av sköldkörtelhormon är associerat med en ökad risk för hjärtsjukdom som förmaksflimmer och hjärtsvikt. Tidigare studier har rapporterat förändringar i cirkulationssystemet hos ca hälften av nydiagnosticerade GD patienter. Dessa förändringar kan påvisas antingen direkt med ultraljud av hjärtat och EKG eller indirekt genom att mäta NtproBNP (en hjärtsviktsmarkör med 98% sensitivitet) i blodet. Vid hjärtsvikt, inflammation eller skada i hjärtmuskeln eller vid kraftigt förhöjd hjärtfrekvens under en längre tid kan även troponin T, (TnT) stiga. Hypertyreos kan orsaka hjärtsvikt genom förhöjd hjärtfrekvens, genom att påverka genuttrycket på ett sätt som medför förändringar i cirkulationssystemet och genom att förändra balansen mellan det sympatiska och det parasympatiska nervsystemet. Man har dessutom hos en selekterad grupp av GD patienter uppmätt ökad förekomst av aktiverande autoantikroppar (ak) riktade mot receptorer i hjärta och cirkulationssystem. Vår hypotes är att dessa aks bidrar till utveckling av hjärtsjukdom vid Graves sjukdom.

Vi vill undersöka förekomsten av aks riktade mot hjärtmuskelreceptorer såsom B1-adrenerga receptorer, angiotensinreceptorer och muskarinreceptorer i serumprover från patienter med Graves sjukdom respektive kontrollpersoner utan denna sjukdom. Vi vill också undersöka relationen mellan dessa autoantikroppar och hjärtmarkörer. I studien ingår prover från en tidigare studie (Cogthyr) samt nyinsamlade prover från friska kontrollpersoner.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Bakgrund: Graves sjukdom (GD) är en autoimmun sjukdom som orsakas av TSH-receptorstimulerande autoantikroppar. Detta leder till hög ämnesomsättning. I Sverige insjuknar 21/100 000 invånare/ år och sjukdomen är vanligare hos kvinnor. Höga nivåer av sköldkörtelhormon är associerat med en ökad risk för hjärtsjukdom som förmaksflimmer och hjärtsvikt. Tidigare studier har rapporterat förändringar i cirkulationssystemet hos ca hälften av nydiagnostiserade GD patienter. Dessa förändringar kan påvisas antingen direkt med ultraljud av hjärtat och EKG eller indirekt genom att mäta NtproBNP (en hjärtsviktsmarkör med 98% sensitivitet) i blodet. Hypertyreos kan orsaka hjärtsvikt genom förhöjd hjärtfrekvens, genom att påverka genuttrycket på ett sätt som medför förändringar i cirkulationssystemet och genom att förändra balansen mellan det sympatiska och det parasympatiska nervsystemet. Man har dessutom hos en selekterad grupp av GD patienter uppmätt ökad förekomst av aktiverande autoantikroppar (ak) riktade mot receptorer i hjärta och cirkulationssystem. Vår hypotes är att dessa bidrar till av hjärtsjukdom vid Graves sjukdom.

Vetenskaplig frågeställning: U Är förekomsten och/eller koncentrationen av serumantikroppar mot Beta1-adrenoreceptorn (B1Rak), Muskarin2-receptorn (M2ak) eller Angiotensin-II-1 receptorn (AT1Rak) högre hos GD patienter som har förhöjda nivåer av NtproBNP och TnT?

Vi kommer att undersöka om antikroppar mot B1Rak , M2ak och AT1Rak förekommer oftare hos patienter med GD sjukdom än hos friska försökspersoner och om högre koncentrationer hos GD patienter är förknippade med förhöjda nivåer av NtproBNP och TnT, vilket kan tala för hjärtpåverkan av ak. Dessutom skall antikropparnas effekt på cellfunktion undersökas.

Metod: Blodprov från 60 premenopausala kvinnor med overt hypertyreos med fT4 >50 analyseras vad gäller förekomst av antikroppar mot B1Rak, M2Rak, AT1Rak och NtproBNP samt TnT och nivåerna jämförs med prover från 60 kontroller. Antikroppsnivåer samt NtproBNP och TnT följs upp efter 7,5 månader när patienten är euthyroid. Vid sjunkande antikroppsnivåer kommer samma analyser att göras vid 15 månader. Analyserna sker på sparade blodprover som ingick i ”cogthyrstudien”. Antikropparna testas för agonistisk funktion på cellnivå.

Förväntat resultat: Pilotstudie som kommer att ge värdefull information inför design av eventuell större studie med avseende på gruppstorlek och powerberäkning och kan komma att fungera hypotesgenerernade för en ny mekanism till hjärtpåverkan vid GD. Antikroppar kan visa sig vara viktiga att följa i förloppet av behandlad GD. Nya immunanalyser kan utvecklas för att testa funktionalitet hos antikroppar vilket kan komma att användas i dels i vidare forskning kring Graves och hjärtpåverkan men även kring andra sjukdomstillstånd och på sikt kanske även användas i klinisk praxis.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Longitudinella studier (Longitudinal Studies)
checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Fall-kontrollstudier (Case-Control Studies)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Endocrine System Diseases
Pathological processes of the ENDOCRINE GLANDS, and diseases resulting from abnormal level of available HORMONES.
Cardiovascular Diseases
Pathological conditions involving the CARDIOVASCULAR SYSTEM including the HEART; the BLOOD VESSELS; or the PERICARDIUM.
Heart Diseases
Pathological conditions involving the HEART including its structural and functional abnormalities.
Graves Disease
A common form of hyperthyroidism with a diffuse hyperplastic GOITER. It is an autoimmune disorder that produces antibodies against the THYROID STIMULATING HORMONE RECEPTOR. These autoantibodies activate the TSH receptor, thereby stimulating the THYROID GLAND and hypersecretion of THYROID HORMONES. These autoantibodies can also affect the eyes (GRAVES OPHTHALMOPATHY) and the skin (Graves dermopathy).

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling
checked ST-läkarutbildning


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 6 - Medicin, Sahlgrenska workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 4 - Laboratoriemedicin - Klinisk immunologi och transfusionsmedicin workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 2 - Medicin, Geriatrik och Akutmottagning Östra workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Företag - Privata vårdgivande bolag - inom Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Capio Lundby Närsjukhus workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27

Coworker

Anna Lundgren
Biolog, forskare, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin, Avdelningen för mikrobiologi och immunologi
Bengt Andersson
Läkare, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin
Mats Bemark
Överbiolog, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin
Mats Holmberg
Specialistläkare, Alla områden
Björn Hornestam
Överläkare, Övrigt, Angereds Närsjukhus

Tutor

Helena Filipsson Nyström
Docent, Universitetssjukhusöverläkare, Medicin, Sahlgrenska

3. Processen och projektets redovisning

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrund:

Graves sjukdom (GD) är en autoimmun sjukdom som orsakas av sköldkörtelstimulerande autoantikroppar vilket leder till höga nivåer av sköldkörtelhormon. I Sverige insjuknar 21/100 000 invånare/år och sjukdomen är fyra gånger vanligare hos kvinnor än hos män. (1). Hyperthyreos är associerat med en ökad risk för hjärtsjukdom såsom förmaksflimmer och hjärtsvikt (2, 3) och tidigare studier har rapporterat förändringar i cirkulationssystemet hos ca hälften av nydiagnosticerade patienter med Graves sjukdom (4, 5). Dessa förändringar kan påvisas antingen direkt med ultraljud av hjärtat och EKG eller indirekt genom att mäta NtproBNP i blodet (3). NtproBNP är en del av en peptid som utsöndras från hjärtats förmak vid dilatation av hjärtmuskeln och är förhöjt hos patienter med hjärtsvikt jämfört med hos friska. Den har högt negativt prediktivt värde (3, 6). För diagnos av skada i hjärtmuskeln mäts kardiella troponiner, vilka är regulatoriska proteiner. Det mest använda är troponin T. Detta stiger vid skada i hjärtmuskeln orsakad av ischemi, men är även förhöjt vid hjärtsvikt, njursvikt och tacky- eller bradyarytmier. (7, 8)

Det finns flera tänkbara mekanismer genom vilka hypertyreos skulle kunna orsaka hjärtsvikt: genom förhöjd hjärtfrekvens (9), genom att påverka genuttrycket på ett sätt som medför förändringar i cirkulationssystemet (10, 11), genom att förändra balansen mellan det sympatiska och det parasympatiska nervsystemet (12).

Man har hos ett selekterat kardiologiskt material av patienter med GD dessutom uppmätt ökad förekomst av aktiverande autoantikroppar riktade mot hjärta och cirkulationssystem såsom antikroppar (ak) mot B1-adrenoreceptorn (B1Rak), M2-muscarinreceptorn (M2Rak) (13, 14) och Angiotensin II-1 receptorn (AT1Rak) (4). Detta är inte förvånande då annan autoimmun sjukdom är vanligare hos patienter med GD. Man kan därför tänka sig att en större kaskad av ak bildas från immunsystemet än de klassiska TSH stimulerande ak och TPOak. Aktiverande B1Rak tros bidra till utvecklingen av dilaterad kardiomyopati och aktiverande M2ak är vanligare hos patienter med dilaterad kardiomyopati än hos hjärtfriska (15). Samtidig förekomst av B1Rak, M2Rak och högt tyroideahormon är associerat med förmaksflimmer. (13, 14). Aktiverande autoantikroppar mot ATII-1 receptorn har en effekt liknande den hos angiotensin II och är starkt associerad med preeklampsi (16, 17).
 

Forskningshypotes:

Primär hypotes: Förekomsten och/eller koncentrationerna av antikroppar mot B1Rak, M2ak och AT1Rak är högre hos GD patienter med förhöjda nivåer av NtproBNP jämfört med GD patienter med normala NtproBNP-värden.

Sekundära hypoteser:

1.) förekomsten och/eller koncentrationerna av antikroppar mot B1Rak, M2ak och AT1Rak är högre hos GD patienter med förhöjda nivåer av TnT jämfört med GD patienter med normala TnT-värden.

2.) förekomst och/eller koncentration av antikroppar mot AT1Rak är högre hos patienter med Graves sjukdom än hos friska kontroller

3.) förekomst och/eller koncentration av antikroppar mot B1Rak är högre hos patienter med Graves sjukdom än hos friska kontroller.

4.) förekomst och/eller koncentration av antikroppar mot M2ak är vanligare hos patienter med Graves sjukdom än hos friska kontroller.

5.) NtproBNP är en biomarkör som indikerar förekomst av dessa autoantikroppar

6.) antikroppsnivåerna sjunker med tiden hos behandlade patienter parallellt med NtproBNP och TnT

7.) hos en subgrupp av behandlade patienter går inte hjärtantikropparna ner och detta associeras med kvarstående förhöjning av NtproBNP

8.) koncentrationerna av hjärtantikropparna korrelerar med nivåerna av NtproBNP och TnT

vid baseline och efter 7,5 månader

9.) koncentrationerna av hjärtantikropparna korrelerar med TSH receptor antikropparna (TRak) vid baseline och efter 7,5 månader

10.) autoantikropparna har förmåga att påverka funktionen hos celler som uttrycker respektive receptor

Syfte: Det primära syftet med denna studie är att undersöka om förekomst och/eller koncentrationerna av antikroppar mot B1Rak, M2ak och AT1Rak är högre hos GD patienter med förhöjning av NtproBNP .

Sekundära syften är att hos patienter med Graves sjukdom undersöka:

1.) om förekomst och/eller koncentrationerna av antikroppar mot B1Rak, M2ak och AT1Rak är högre hos GD patienter med förhöjning av TnT.

2.) koncentrationen och frekvensen av aktiverande hjärtautoantikroppar enligt ovan vid Graves sjukdom jämfört med hos friska kontroller.

3.) om NtproBNP är en biomarkör som indikerar förekomst av hjärtautoantikroppar

4.) om hjärtautoantikropparna kan påverka cellfunktion

Patienter:

Serumprover kommer att analyseras från patienter rekryterade till en annan studie (grupp 1), Cogthyr (H Filipsson Nyström et al.), där etiskt godkännande finns för att analysera immunologiska markörer och tilläggsansökan kommer att göras för analys av NtproBNP.

Inklusionskriterier

60 premenopausala kvinnor över 18 år som är nydiagnosticerade med Graves sjukdom med FT4 över 50 pmol/L (ref 12-22) eller T3 över 6 nmol/L (ref 1,3-3,1) i kombination med positiva TSH-receptorantikroppar och/eller technetiumscintigrafi med diffust upptag. Dessa har rekryterats i samband med första besöket på Thyroideamottagningen, Sahlgrenska. 

Exklusionskriterier (Cogthyr studien):

1.) Post-menopausala

2.) Graviditet.

3.) Annan sjukdom som påverkar Quality of Life som annan endokrin sjukdom, hjärtsvikt, respiratorisk svikt, aktiv malignitet, tidigare eller nuvarande psykossjukdom.

4.) Patienter som bedömts oförmögna att följa protokollet.

5.) Tyroidea associerad oftalmopati som steroidbehandlats eller där steroidbehandling bedöms bli mycket aktuell inom de närmaste 15 månaderna.

6.) Aktuell eller nyligen genomgången steroidbehandling p g a annan sjukdom.

7.) Kontraindikationer för MR.

8.) Graves sjukdom på basen av Cordaronebehandling.

Kontrollgrupp:

Grupp 2: I Cogthyr insamlas prover från 60 kontrollpersoner (grupp 2) vid maximalt 2 tillfällen med 15 månader emellan. Dessa kontroller är slumpmässigt rekryterade med hjälp av Skatteverkets register över Göteborgsområdet. Kontrollerna är premenopausala kvinnor över 18 år, matchade vad gäller nikotinbruk och har normala thyreoideavärden.

Exklusionskriterier:

-Allvarlig sjukdom som påverkan livskvaliteten som endokrina sjukdomar, hjärtsvikt, respiratorisk svikt, aktuell eller nyligen genomgången psykiatrisk sjukdom
-Personer som bedöms oförmögna att följa forskningsprotokollet
-Aktuell eller genomgången sköldkörtelsjukdom inklusive thyroideaassocierad oftalmopati
-Aktuell eller genomgången sjukdom med steroidbehandling
-Kontraindikationer för magnetröntgenundersökning.

Grupp 3: Friska, frivilliga premenaopausala kvinnor.

Exklusionskriterier:
-Graviditet
-Aktuell eller genomgången sköldkörtelsjukdom
-Annan autoimmun sjukdom
-Hjärtsjukdom

Grupp 4: Från Blodcentralen kommer serumprover från ytterligare 200 kontroller varav 100 män och 100 kvinnor att samlas in för ovanstående analyser för att validera laboratoriemetoderna. Proverna kan även komma att användas för att undersöka normalvariationen av de undersökta studievariablerna bland friska personer varför vi inkluderar detta i ansökan om etikprövning.

Exklusionskriterier:

-Aktuell eller genomgången sköldkörtelsjukdom

– Annan autoimmun sjukdom

-Hjärtsjukdom

Gravida får inte ge blod och behöver därför inte aktivt exkluderas

Metodik

Analys av hjärtautoantikroppar, NtproBNP och TnT görs hos patienter vid diagnos och efter 7,5 månader då behandling getts enligt klinisk praxis och tyroideahormoner normaliserats. Har då dessa sjunkit kommer analys att ske även efter 15 månader. Hos kontroller från Cogthyrstudien (grupp 2) kommer hjärtautoantikroppar, NtproBNP och TnT att analyseras vid inklusion och efter 15 månader. Hos övriga kontrollgrupper (grupp 3 och 4) kommer NtproBNP, TnT och hjärtantikroppar att analyseras vid ett tillfälle. Analys av hjärtautoantikroppar kommer att ske enligt nedan.

Både förekomst och mängd av antikroppar mot B1Rak, M2Rak och AT1Rak kommer att analyseras i sera från patienter och kontrollindivider vid det Immunologiska laboratoriet vid Avdelningen för Klinisk immunologi och Transfusionsmedicin (KITM), Sahlgrenska Universitetssjukhuset, med hjälp av ELISA-teknik (CellTrend, Germany).

Kortfattat kommer sera att inkuberas på ELISA-plattor som täckts av membraner från hamsterceller (Chinese hamster ovary celler; CHO-celler) som överuttrycker respektive receptor. Bindning av IgG-antikroppar till receptorerna kommer att detekteras med enzym-märkta anti-human IgG antikroppar och absorbansanalys. Genom att använda membraner i ELISA-testerna kan antikroppar detekteras som binder till epitoper på receptorerna i deras naturliga konformation i den komplexa strukturen hos de G-proteinkopplade receptorerna. Dessa typer ELISA-tester har gett lovande resultat då de använts för att analysera autoantikroppar hos patienter med havandeskapsförgiftning (17) och hos patienter som genomgått njurtransplantation (18, 19).

Serumprover som visar positiva respektive negativa resultat i ELISA-testerna kommer därefter att användas för utveckling av nya metoder vid KITM för analys av agonistisk respektive antagonistisk funktion hos autoantikroppar mot de olika receptorerna. Dessa analysmetoder kommer att vara baserade på odlingar av levande CHO-celler som överuttrycker respektive receptor. Sera från patienter och kontroller kommer att sättas till cellkulturerna och förmågan hos antikropparna att aktivera receptorerna kommer att mätas genom att analysera cellernas produktion av sekundära budbärarmolekyler såsom cykliskt adenosin monofosfat (cAMP) och kalcium genom ELISA och kemiluminiscensmetoder. Möjligheten att använda högkänsliga metoder såsom time–resolved fluorescence energy transfer (TR-FRET) för detektion kommer också att utvärderas. Liknande funktionella cellanalyser har tidigare använts i mindre forskningsstudier i ett fåtal laboratorier med lovande resultat (16, 20, 21).

Metod: Databearbetning

Detta är en retrospektiv, observationell studie avseende autoantikroppar mot hjärtat vid Graves sjukdom. Vi kommer att jämföra bådefrekvens och koncentration av antikroppar mellan

1.) GD patienter med och utan hjärtpåverkan (förhöjt NtproBNP >125 eller TnT > 14) vid baseline respektive vid 7,5 mån

2.) GD patienter och kontrollpopulationen vid baseline

3.) samma patienter vid baseline och 7,5 månaders-uppföljningen hos GD patienter med NtproBNP och TnT respektive GD patienter som varit negativa för NTproBNP och TnT

Frekvenser kommer att analyseras med Fisher exact test och koncentrationer av antikroppar med icke-paramentriska (Mann-Whitney) eller parametriska (oparat t-test) metoder beroende på hur variabilitet och normalfördelning

Hos de som har förhöjda antikroppar kommer också ett longitudienellt parat test att göras mellan de två tidpunkterna och även här väljs beroende på variabilitet och normalfördelning ett parametriskt (parat-t-test) eller ett icke-parametriskt (Wilcoxon signed-rank test) test.

Korrelationsanalyser görs med Spearmans rank test (icke-parametriskt) eller Pearson test (parametriskt).

Förekomst av funktionella antikroppar samt nivån på effekten av antikropparna i funktionella celltester kommer att analyseras hos subgrupper av patienter och kontroller enligt samma principer.

Multivariatanalys kommer att göras med ålder, nivåer av T3 och fritt T4 och puls. Skulle vi finna individer med förmaksflimmer kommer dessa att analyseras separat.

Referenser:

  1. Abraham-Nordling M, Bystrom K, Torring O, Lantz M, Berg G, Calissendorff J, et al. Incidence of hyperthyroidism in Sweden. European journal of endocrinology. 2011;165(6):899-905.
  2. Gencer B, Collet TH, Virgini V, Auer R, Rodondi N. Subclinical thyroid dysfunction and cardiovascular outcomes among prospective cohort studies. Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets. 2013;13(1):4-12.
  3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European journal of heart failure. 2016;18(8):891-975.
  4. Xu J, Zhao L, Xiang G, Xu C. Relationship between autoantibody to the angiotensin II-1 receptor and cardiovascular manifestations of Graves' disease. Experimental and clinical endocrinology & diabetes : official journal, German Society of Endocrinology [and] German Diabetes Association. 2014;122(4):254-8.
  5. Muthukumar S, Sadacharan D, Ravikumar K, Mohanapriya G, Hussain Z, Suresh RV. A Prospective Study on Cardiovascular Dysfunction in Patients with Hyperthyroidism and Its Reversal After Surgical Cure. World journal of surgery. 2016;40(3):622-8.
  6. Magga J, Marttila M, Mantymaa P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Brain natriuretic peptide in plasma, atria, and ventricles of vasopressin- and phenylephrine-infused conscious rats. Endocrinology. 1994;134(6):2505-15.
  7. Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease: the present and the future. J Am Coll Cardiol. 2006;48(1):1-11.
  8. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, et al. Third universal definition of myocardial infarction. European heart journal. 2012;33(20):2551-67.
  9. Cruz FE, Cheriex EC, Smeets JL, Atie J, Peres AK, Penn OC, et al. Reversibility of tachycardia-induced cardiomyopathy after cure of incessant supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 1990;16(3):739-44.
  10. Biondi B. Mechanisms in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction. European journal of endocrinology. 2012;167(5):609-18.
  11. Klein I, Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Current problems in cardiology. 2016;41(2):65-92.
  12. Liu L, Yun F, Zhao H, Zhang S, Liu Z, Wang X, et al. Atrial sympathetic remodeling in experimental hyperthyroidism and hypothyroidism rats. International journal of cardiology. 2015;187:148-50.
  13. Galloway A, Li H, Vanderlinde-Wood M, Khan M, Benbrook A, Liles C, et al. Activating autoantibodies to the beta1/2-adrenergic and M2 muscarinic receptors associate with atrial tachyarrhythmias in patients with hyperthyroidism. Endocrine. 2015;49(2):457-63.
  14. Stavrakis S, Yu X, Patterson E, Huang S, Hamlett SR, Chalmers L, et al. Activating autoantibodies to the beta-1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves' hyperthyroidism. J Am Coll Cardiol. 2009;54(14):1309-16.
  15. Fu ML, Hoebeke J, Matsui S, Matoba M, Magnusson Y, Hedner T, et al. Autoantibodies against cardiac G-protein-coupled receptors define different populations with cardiomyopathies but not with hypertension. Clinical immunology and immunopathology. 1994;72(1):15-20.
  16. Thway TM, Shlykov SG, Day MC, Sanborn BM, Gilstrap LC, 3rd, Xia Y, et al. Antibodies from preeclamptic patients stimulate increased intracellular Ca2+ mobilization through angiotensin receptor activation. Circulation. 2004;110(12):1612-9.
  17. Liu C, Luo R, Elliott SE, Wang W, Parchim NF, Iriyama T, et al. Elevated Transglutaminase Activity Triggers Angiotensin Receptor Activating Autoantibody Production and Pathophysiology of Preeclampsia. Journal of the American Heart Association. 2015;4(12).
  18. Reinsmoen NL, Lai CH, Heidecke H, Haas M, Cao K, Ong G, et al. Anti-angiotensin type 1 receptor antibodies associated with antibody mediated rejection in donor HLA antibody negative patients. Transplantation. 2010;90(12):1473-7.
  19. Giral M, Foucher Y, Dufay A, Van Huyen JP, Renaudin K, Moreau A, et al. Pretransplant sensitization against angiotensin II type 1 receptor is a risk factor for acute rejection and graft loss. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. 2013;13(10):2567-76.
  20. Siddiqui AH, Irani RA, Blackwell SC, Ramin SM, Kellems RE, Xia Y. Angiotensin receptor agonistic autoantibody is highly prevalent in preeclampsia: correlation with disease severity. Hypertension (Dallas, Tex : 1979). 2010;55(2):386-93.
  21. Nikolaev VO, Boivin V, Stork S, Angermann CE, Ertl G, Lohse MJ, et al. A novel fluorescence method for the rapid detection of functional beta1-adrenergic receptor autoantibodies in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;50(5):423-31.


Autoimmun kardiovaskulär sjukdom vid Graves sjukdom, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/html/vgr/project/228181