NOVEL: HPV-vaccin efter behandling av cervixdysplasi - en randomiserad kontrollerad studie
Project number : 262741
Created by: Björn Strander, 2019-02-06
Last revised by: Björn Strander, 2019-02-06
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

NOVEL: Nonavalent HPV vaccine after local conservative treatment for cervical pre-invasive disease – a randomised controlled trial

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Kvinnor som behandlas för s.k. höggradiga cellförändringar har, trots att förändringarna har upptäckts och behandlats, en fördubblad livtidsrisk att utveckla livmoderhalscancer jämfört med normalbefolkningen. Sedan vaccin mot Humant papillomvirus, HPV, utvecklats och licensierats för 10 år sedan till kvinnor under 26 år, har diskuterats att kvinnor som behandlats för cellförändringar (”konisering”) skulle kunna minska eller eliminera risken för nya cellförändringar och cancerinsjuknande genom vaccination i samband med behandlingen. Inga randomiserade studier har tidigare gjorts.

I samarbete med namnkunniga forskare i Finland och England planerar vi en randomiserad kontrollerad studie. 1000 samtyckande patienter 18 - 55 år som genomgått behandling för höggradig dysplasi (CIN2/3) slumpas till vaccination eller ingen uppföljning utanför ordianrie rutin. Vaccingruppen erhåller 3 doser Gardasil 9: vid tillfället för behandlingen (”koniseringen”), 2 och 6 mån. I första hand (primärt utfallsmått) om kvinnorna får ny infektion med HPV för någon av de typer som vaccinet ska förebygga, och vi tittar då särksilt på de som får kvardröjande infektion. Uppföljningen är anpassad till klinisk rutin för efter behandling i Sverige. Ett besök görs efter 6 månader medan provtagning vid 12 och 18 månader görs som självtest för HPV. Patienten gör ett avslutande besök efter 24 mån

Sverige ansvarar för rekrytering av 25% av patienterna och studien ska bedrivas som multicenterstudie i västra Sverige. Deltagande kliniker är NÄL, SU, Gynekologmottagningen Kungshöjd (Närhälsan), och ANS, samtliga i VGR, samt Hallands sjukhus. Studien beräknas ta 4,5 år från studiestart.

Betydelsen kommer att bli stor och långvarig. Varje år behandlas över 10 000 kvinnor i Sverige för cellförändringar. I världsskala hundratusentals. Behandlade kvinnor utgör en högriskgrupp för att utveckla livmoderhalscancer och framgångsrika resultat kan leda till att de kan erbjudas ett skydd genom vaccination. Omvänt så har studien tillräcklig styrka för att man ska kunna avråda från kostsam vaccination om ingen positiv effekt kan påvisas

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Kvinnor som behandlas för höggradig dysplasi har, trots detektion och behandling av förändringarna, en fördubblad livtidsrisk att utveckla cervixcancer jämfört med normalbefolkningen. Sedan vaccin mot HPV utvecklats och licensierats för 10 år sedan till kvinnor under 26 år, har diskuterats att kvinnor som behandlats för cellförändringar skulle kunna minska eller eliminera risken för ny dysplasi och cancerinsjuknande genom vaccination i samband med behandlingen. Inga randomiserade studier har tidigare gjorts.

I samarbete med namnkunniga forskare i Finland och England planerar vi en randomiserad kontrollerad studie. 1000 samtyckande patienter 18 - 55 år som genomgått behandling för höggradig dysplasi (CIN2/3) slumpas till vaccination eller icke intervention. Vaccingruppen erhåller 3 doser Gardasil 9: vid baseline, 2 och 6 mån. Primära utfallsmått är recidiverande incident resp. persisterande (>6 mån) infektion med 7 HPV-typer inom 24 mån efter behandlingstillfället. Uppföljningen är anpassad till klinisk rutin för efter behandling i Sverige. Ett besök görs efter 6 månader medan provtagning vid 12 och 18 månader görs som självtest för HPV. Patienten gör ett avslutande besök efter 24 mån

Sverige ansvarar för rekrytering av 25% av patienterna och studien ska bedrivas som multicenterstudie i västra Sverige. Deltagande kliniker är NÄL, SU, Gynekologmottagningen Kungshöjd (Närhälsan), och ANS, samtliga i VGR, samt Hallands sjukhus. Studien beräknas ta 4,5 år från studiestart.

Betydelsen kommer att bli stor och långvarig. Varje år behandlas över 10 000 kvinnor i Sverige för cervixdysplasi. I världsskala hundratusentals. Behandlade kvinnor utgör en högriskgrupp för att utveckla livmoderhalscancer och framgångsrika resultat kan leda till att de kan erbjudas ett skydd genom vaccination. Omvänt så har studien tillräcklig styrka för att man ska kunna avråda från kostsam vaccination om ingen positiv effekt kan påvisas

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Randomiserad klinisk prövning (Randomized Controlled Trial)
checked Multicenterstudie


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Cervical Intraepithelial Neoplasia
A malignancy arising in uterine cervical epithelium and confined thereto, representing a continuum of histological changes ranging from well-differentiated CIN 1 (formerly, mild dysplasia) to severe dysplasia/carcinoma in situ, CIN 3. The lesion arises at the squamocolumnar cell junction at the transformation zone of the endocervical canal, with a variable tendency to develop invasive epidermoid carcinoma, a tendency that is enhanced by concomitant human papillomaviral infection. (Segen, Dictionary of Modern Medicine, 1992)
Alphapapillomavirus
A genus of DNA viruses in the family PAPILLOMAVIRIDAE. They preferentially infect the anogenital and ORAL MUCOSA in humans and primates, causing both malignant and benign neoplasms. Cutaneous lesions are also seen.
Viral Vaccines
Suspensions of attenuated or killed viruses administered for the prevention or treatment of infectious viral disease.
Uterine Cervical Neoplasms
Tumors or cancer of the UTERINE CERVIX.
Papillomaviridae
A family of small, non-enveloped DNA viruses infecting birds and most mammals, especially humans. They are grouped into multiple genera, but the viruses are highly host-species specific and tissue-restricted. They are commonly divided into hundreds of papillomavirus "types", each with specific gene function and gene control regions, despite sequence homology.
Papillomavirus Vaccines
Vaccines or candidate vaccines used to prevent PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS. Human vaccines are intended to reduce the incidence of UTERINE CERVICAL NEOPLASMS, so they are sometimes considered a type of CANCER VACCINES. They are often composed of CAPSID PROTEINS, especially L1 protein, from various types of ALPHAPAPILLOMAVIRUS.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Ej del i utbildning


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Koncernkontoret - Regionalt Cancercentrum Väst workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27 [2011 - ]
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 1 - Kvinnosjukvård workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Närhälsan - Mödrahälsovård/Gynekologi/Ungdomsmottagningar - Område M4 - Närhälsan Kungshöjd gynekologmottagning workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Angereds Närsjukhus - Opererande Specialiteter - Gynekologimottagning workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - NU-sjukvården - NU-sjukvården NÄL workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27

Coworker

Cecilia Kärrberg
Överläkare, Kvinnosjukvård, Regionalt Cancercentrum Väst
Katarina Kylebäck
Överläkare, Närhälsan Kungshöjd gynekologmottagning
Anne Ekeryd Andalen
Överläkare, Kvinnokliniken NU-sjukvården

Finansiering

Grants

Regionala FoU-medel Västra Götalandsregionen (847701) the grant is verified by a Researchweb® grant provider
307 000 SEK
Björn Strander, SOFIA GANIDOU, Katarina Kylebäck, Cecilia Kärrberg, Anne Ekeryd Andalen

2018, NOVEL: HPV-vaccin efter behandling av cervixdysplasi - en randomiserad kontrollerad studie

3. Processen och projektets redovisning

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrund

Profylaktisk vaccination mot Humant papillomvirus är en del av det svenska barnvaccinationsprogrammet sedan 2012.  Vaccinerna har nära nog 100% effekt (efficacy) mot HPV 16 och 18 i en population som inte är infekterade med dessa typer.(1, 4) Vaccinerna har ingen effekt på pågående infektion (20), men har påvisad effekt mot höggradig dysplasi även hos kvinnor som har läkt ut tidigare infektioner.(8, 10) Ett nytt niovalent vaccin, Gardasil 9 har visat sig ge motsvarande skydd för 7 onkogena HPV-typer.(5)

Medan mer än 90% av HPV-infektioner läker ut inom 5 år har detta i allmänhet inte skett hos kvinnor med  höggradig cervixdysplasi (HSIL) . Utvecklingen av HSIL förutsätter en långvarig, peristerande HPV-infektion(3).

Excision (“konisering”) är effektiv behandling av CIN.(3) Ingreppet ger också en eradikering av HPV, sannolikt genom att det humorala immunsystemet exponeras för virus och antikroppar kan utvecklas.(2) Emellertid är kvinnor med HSIL en riskgrupp för recidiverande dysplasi på längre sikt och har generellt en fördubblad risk för cervixcancer och död i cervixcancer jämfört med normalpopulationen (14, 15, 16). Detta trots särskild uppföljning och högt deltagande i screening.

Sedan vaccinerna godkänts 2006-2007 har hypotesen funnits att risken för framtida dysplasi och cancer skulle kunna reduceras hos kvinnor efter excisionsbehandling för HSIL. Mindre observationsstudier och uppföljning av subgrupper i de kliniska prövningarna inför registreringarna har talat för detta.(6, 12, 13) Dessa studier är dock behäftade med brister och inga randomiserade studier har genomförts. Huvudsökande (BS) har tidigare deltagit i flera försök att få vaccintillverkarna att stå bakom en randomiserad studie men intresset har inte varit tillräckligt starkt från deras sida.

Syfte

Studien är designad för att utvärdera effekt (efficacy) och säkerhet hos det nya niovalenta vaccinet mot HPV, Gardasil 9, i att förebygga re-infektioner och HPV-relaterad sjuklighet efter excision (konisering) hos vuxna kvinnor, ålder 18 - 55 år. Studien kommer vidare att klargöra om vaccination kan skydda mot a) nya infektioner och b) mot kvarstående (residuala) infektioner, d.v.s. genom att underlätta clearance av virus efter excision.

Den planerade studien är icke-kommersiell och baseras på anslag via sjukvårdssystemen i UK (NHS) och lokal finansiering i Finland och Sverige. I augusti 2018 har sponsorn, Imperial College London, fått preliminärt godkännande för huvuddelen av studien. Bl.a. kommer detta anslag bekosta laboratorieanalyser, central monitorering, databasuppbyggnad och kostnader för statistik och manusbearbetning. Merck ställer vacciner till förfogande för studien. I övrigt behöver varje land (Sverige, Finland) finansiera sin del av studien.

Frågeställning / Hypotes

Primär utfallsmått är en viktat sammansatt mått av effekten hos Gardasil 9, jämfört med ingen vaccination, att förhindra a) incident infektion (≥ 6 mån efter baseline) i cervix med en eller flera av HPV-typerna 6/11/16/18/31/33/45/52/58. Incident infektion definieras som en HPV-typ som inte detekterades vid baseline. b) rekurrent infektion med en eller flera av HPV-typerna 6/11/16/18/31/33/45/52/58. Rekurrent infektion är när HPV-typ funnen vid baseline återkommer men inte påvisades vid 6-månaderskontrollen och c) persisterande prevalent infektion med en eller flera av HPV-typerna 6/11/16/18/31/33/45/52/58. Persisterande prevalent infektion återfinns vid baseline, 6 och 12 mån.

Sekundära utfallsmått är

- utvärde de tre komponenterna i det primära utfallsmåttet separat.

- effekt mot infektion efter excisionsbehandling, oavsett HPV-typ

- effekt mot ny CIN2/3- lesion efter behandling med HPV-typerna 6/11/16/18/31/33/45/52/58.

-Effekt mot ny CIN2/3- lesion efter behandling, oavsett HPV-typ.

Teritiära utfallsmått är

- effekt mot ny CIN1/2/3- lesion efter behandling med HPV-typerna 6/11/16/18/31/33/45/52/58.

-Effekt mot ny CIN1/2/3- lesion efter behandling, oavsett HPV-typ.

International Agency for Research on Cancer (IARC) har deklarerat att persistent HPV-infektion är rekommenderat utfallsmått vid framtida studier kring HPV-vacciner (17)

Teoretisk referensram

Experimentell, fas III, observatörsblindad, kontrollerad, randomiserad (1:1) multicenterstudie med 2 parallella grupper.

Material: Urval, Representativitet och Gruppindelning

1000 patienter ska rekryteras under ett år från studiestart, varav 250 - 300 från västra Sverige. Vid Helsingsfors universitetssjukhus kommer motsvarande antal patienter rekryteras och vid 5-7 brittiska centra kommer c:a 500 patienter rekyteras. Patienterna följs under 2 år. Kvinnor 18 - 55 (i praktiken 23 - 55) som bedöms kunna delta i uppföljning, ska konsekutivt tillfrågas om deltagande i studien  inför behandling (excision) av skivepiteldysplasi grad CIN2/3, som utförs vid de ingående klinikerna. Exklusionskriterier är  bl.a. pågående medicinering med immunsupprimerande läkemedel, deltagande i annan läkemdelsstudie, HIV, gravid vid behandlingen, tidigare vaccination mot HPV samt om kvinnan utvecklar autoimmun sjukdom eller (annan) cancer under uppföljningstiden.

Deltagande kliniker inom Västra Götalandsregionen är Angereds Närsjuhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gynmottagningen Kungshöjd (Närhälsan) och Kvinnosjukvården vid NÄL. Dessutom kommer Hallands sjukhus delta i studien

De ingående klinikerna behandlar kvinnor som efter utredning av avvikande screeningprov har påvisad dysplasi enligt det svenska vårdprogrammet (9) och utförde tilllsammans 726 behandlingar av kvinnor med CIN2 och 3  2017 (11) varför den erfordeliga volymen för svenskt deltagande kommer kunna uppnås, sannolikt i förtid.

Med 500 patienter i varje arm har studien 90% styrka att påvisa en signifikant effekt mätt som det primära effektmåttet vid 2-sidig alfanivå om 0,05. Förutsättningarna är då att 12 % i kontrollgruppen har prevalent peristent infektion med någon av vaccintyperna (18, 19), att den relativa proportionen mellan prevalent, incident och rekurrent infektion är 3:2:1 (18), att effectiveness av Gardasil 9 på infektion med de aktuellla typerna är för de tre grupperna 20%, 80% resp. 50% samt att 78% av patienterna fullföljer studien. Den 90%-iga styrkan i det sammansatta primära effektmåttet uppnås redan då 782 kvinnor deltar, vilket ger utrymme för 22% bortfall enligt ovan.

Metod: Intervention

500 kvinnor randomiseras till vaccination och 500 till ovaccinerade kontroller i hela studien. För västra Sveriges räkning motsvarar detta 150 resp 150 kvinnor. Då beslut tas om behandling erbjuds kvinnor som uppfyller inklusionskriterierna deltagande i studien. Randomisering sker lokalt genom en a priori upprättad klinikspecifik (SAS-program) lista med allokeringsnummer. Allokeringsnumret noteras i CRF och kvinnor allokerade till vaccination erhåller niovalent vaccin (Gardasil 9, Merck) i samband med excisionsbehandlingen (“koniseringen”). Vaccinerade kvinnor återkommer för en andra vaccination efter 2 månader. En tredje vaccindos ges vid det rutinbesök till barnmorska som enligt vårdprogrammet sker 6 månader efter besök. Samtliga kvinnor i studien bidrar med blodprov för serologi vid koniseringen, vid 6 -månadersbesöket och vid ett studiespecifikt extra besök efter 24 mån. Vid dessa besök tas också prov för HPV från cervix och patienterna fyller i enkät om nytillkomna tillstånd som kan leda till exkludering samt ev. vaccinbiverkningar (Adverse drug reaction ADR, samt Adverse events, AE). Enkät + provtagningskit för självtestning för HPV skickas ut till samtliga studiepatienter vid 12 och 18 månader.

Metod: Datainsamling

Studien bedrivs enligt ICH:s GCP (Good Clinical Practice).

Studiedata registreras i Clinical report form (CRF). CRF innehåller inte patientidentitet, den nyckeln finns enbart lokalt vid kliniken. I CRF matas in uppgift om cytologiska diagnoser, histopatologiska diagnoser, anamnesuppgifter kring tidigare och aktuell sjuklighet, allokering efter randomisering, längd, vikt, ålder, kroppstemperatur och resultat av HPV-analyser, vaccination för HPV, enkätsvar ang symtom efter vaccinering, sjuklighet och nytillkomna exklusionsparametrar. CRF kopplas till studiens InForm-databas med krypterad, säker, förbindelse.

Analys för histopatologi och cytologi görs enligt klinisk rutin vid Sahlgrenska Universitetssjuhuset, och kan bli föremål för review av extern expertpanel. HPV-analyser utförs vid WHO:s referenslaboratorium vid Karolinska Universitetssjukhuset (prof Joakim Dillner) med MALDITOF realtids-PCR. Biobankning sker i anslutning till respektive laboratorier medan proverna registreras på aggregerad nivå i Sahlgrenska biobank.

Metod: Databearbetning

Intention to treat cohort (ITT): Kohorten inkluderar alla vaccinerade som har data. ITT för analys av efficacy inkluderar alla som har data på utfallsmåtten (HPV-status). ITT-analysen görs per vaccination som faktiskt har genomförts

Per Protocol efficacy cohort: Kohorten inkluderar patienter som genomgått alla delar av studien (vaccinationer, uppföljningsprover)

Efficacyanalys: Vaccine efficacy (VE) är defnierad som 100 x (1 – [IRv/IRc]) där IRv är incidensraten hos vaccinerade och IRc incidensraten hos ovaccinerade.

Den primära analysen för efficacy kommer att baseras på PPE. VE kommer att beräknas separat för de olika utfallsstrata.

Subgruppsanalyser kommer att göras bl.a. för att undersöka efficacy av vaccination mot prevalent resp. incident infektion samt re-infektion

Demografiska karaktäristiska kommer att presenteras liksom fördelning över studiesiter.

Förväntat resultat / Betydelse / Originalitet

Studien har tillräcklig statistisk styrka för att kunna ge ett tydligt ja eller nej till frågan - Är vaccination mot HPV till nytta för en högriskpopulationen kvinnor efter genomgången behandling för höggradiga cellförändringar i livmoderhalsen? Denna kunskap är mycket efterfrågan av gynekologer och patienter i Sverige, UK, Finland och internationellt.

Evidensläget idag tillåter inga rekommendationer om vaccination efter behandling, villket noteras i gällande vårdprogram (9). Resultatet av denna studie kommer att vara avgörande för rekommendationer inom ramen för riktlinjer och vårdprogram världen över, natuligtvis inklusive Sverige. I västra Sverige utförs idag c:a 1500 excisionsbehandlingar (koniseringar) för HSIL, årligen, och för landets som helhet är antalet c:a 10 000. P.g.a. den ökade risken för sjukdom och död i cervixcancer erbjuds dessa kvinnor idag livslånga uppföljningsprogram till en betydande kostnad. Om risken för reinfektion reduceras med vaccination efter behandling av HSIL finns potential för att kunna minska denna långtidsuppföljning.

Om vaccination kan motverka återkommande HPV-infektioner i cervix är det också sannolikt att åtgärden kommer att minska den överrisk för cancer i svalg, anus, vulva och vagina som kvinnor med HSIL i cervix har.(7)

Studiens resultat kommer att ha betydelse flera decennier efter dess planerade publicering 2024. Studiens design och power, den internationella expertisen som är engagerad och betydelsen för hundratusentals kvinnor över världen som varje år genomgår excisionsbehandling för cervixdysplasi talar för att resultatet kommer att kunna publiceras i högprofilerad internationell tidskrift.

Referenser (max 20 stycken)

1.         Schiller JT, Lowy DR. Understanding and learning from the success of prophylactic human papillomavirus vaccines. Nat Rev Microbiol. 2012;10(10):681-92.

2.         Elfgren K, Bistoletti P, Dillner L, Walboomers JM, Meijer CJ, Dillner J. Conization for cervical intraepithelial neoplasia is followed by disappearance of human papillomavirus deoxyribonucleic acid and a decline in serum and cervical mucus antibodies against human papillomavirus antigens. Am J Obstet Gynecol. 1996;174(3):937-42.

3.         Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007;370(9590):890-907.

4.         Lehtinen M, Dillner J. Clinical trials of human papillomavirus vaccines and beyond. Nature reviews Clinical oncology. 2013;10(7):400-10.

5.         Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015;372(8):711-23.

6.         Joura EA, Garland SM, Paavonen J, Ferris DG, Perez G, Ault KA, et al. Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ. 2012;344:e1401.

7.         Edgren G, Sparen P. Risk of anogenital cancer after diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia: a prospective population-based study. Lancet Oncol. 2007;8(4):311-6.

8.         Haupt RM, Wheeler CM, Brown DR, Garland SM, Ferris DG, Paavonen JA, et al. Impact of an HPV6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine on progression to cervical intraepithelial neoplasia in seropositive women with HPV16/18 infection. Int J Cancer. 2011;129(11):2632-42.

9.         Cervixcancerprevention Nationellt vårdprogram. Regionala cancercetrum i samverkan 2017 https://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/prevention-och-tidig-upptackt/gynekologisk-cellprovskontroll/vardprogram/gallande-vardprogram/

10.       Szarewski A, Poppe WA, Skinner SR, Wheeler CM, Paavonen J, Naud P, et al. Efficacy of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women aged 15-25 years with and without serological evidence of previous exposure to HPV-16/18. Int J Cancer. 2012;131(1):106-16.

11.       Sammanställning av kvalitetsdata gällande cervixcancerprevention i Västra Götalandsregionen och Region Halland. Regionalt cancercentrum Väst 2018 https://www.cancercentrum.se/globalassets/vara-uppdrag/prevention-tidig-upptackt/gynekologisk-cellprovskontroll/vast/kvalitetsregister/kvalitetsrapporter/arsrapport_vgr_2017_final.pdf

12.       Kang WD, Choi HS, Kim SM. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2-3)? Gynecol Oncol. 2013;130(2):264-8.

13.       Hildesheim A, Gonzalez P, Kreimer AR, Wacholder S, Schussler J, Rodriguez AC, et al. Impact of human papillomavirus (HPV) 16 and 18 vaccination on prevalent infections and rates of cervical lesions after excisional treatment. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(2):212 e1- e15.

14.       Strander B, Andersson-Ellstrom A, Milsom I, Sparen P. Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: Population based cohort study. British Medical Journal. 2007;335(7629):1077-80.

15.       Strander B, Hällgren J, Sparén P. Effect of ageing on cervical or vaginal cancer in Swedish women previously treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study of long term incidence and mortality. BMJ. 2014 Jan 14;348:f7361. 

16.       Kalliala I, Anttila A, Pukkala E, Nieminen P. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ. 2005;331(7526):1183-5.

17.       Lowy DR, Herrero R, Hildesheim A. Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging. Lancet Oncol. 2015;16(5):e226-33.

18.       Soderlund-Strand A, Kjellberg L, Dillner J. Human papillomavirus type-specific persistence and recurrence after treatment for cervical dysplasia. Journal of medical virology. 2014;86(4):634-41.

19.       Elfgren K, Kalantari M, Moberger B, Hagmar B, Dillner J. A population-based five-year follow-up study of cervical human papillomavirus infection. Am J Obstet Gynecol. 2000;183(3):561-7.

20.       Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Bratti MC, et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. Jama. 2007;298(7):743-53.


NOVEL: HPV-vaccin efter behandling av cervixdysplasi - en randomiserad kontrollerad studie, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/html/vgr/project/262741