Immunologiska markörer för att förutse kliniskt svar av immunterapi hos allergiska barn
Project number : 263911
Created by: Emma Goksör, 2019-03-04
Last revised by: Emma Goksör, 2019-03-04
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished

1. Översiktlig projektbeskrivning

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Bakgrund: Idag lider mer än var femte 12-åring i Västsverige av allergisk snuva. Den huvudsakliga behandlingen är symtomlindrande, men är ofta otillräcklig och sjukdomen får stor negativ påverkan på livskvalitet. Allergivaccination, så kallad SCIT, subkutan allergenspecifik immunterapi, kan ges då besvär kvarstår trots full symtomlindrande behandling. SCIT innebär att det allergen man är allergisk mot ges som sprutor i upptrappande dos varje vecka till en underhållsdos nås efter ca 3 månader. Underhållsdosen ges sedan varannan månad i ca 3 år varefter behandlingen avslutas. SCIT leder till toleransutveckling och dämpar det immunologiska svaret vid allergi hos de flesta som får behandlingen, men hos 15-25% av patienterna har behandlingen begränsad effekt. Eftersom behandlingen kräver mycket tid och resurser både från vården och den enskilda patienten, vore det värdefullt om man kunde identifiera de som svarar på behandlingen redan tidigt. Mekanismerna för toleransutvecklingen är fortfarande delvis okända och kliniskt användbara metoder för att förutse klinisk respons för enskilda patienter saknas.

Vi vill nu undersöka om redan etablerade och nya immunologiska analyser kan användas för att förutsäga klinisk respons vid SCIT och vi har i en pilotstudie nyligen sett mycket lovande resultat. Vi vill nu genomföra en prospektiv studie i en större patientgrupp.

Syfte: Huvudsyftet med studien är att identifiera en eller flera immunologiska analysmetoder som kan användas kliniskt för att identifiera patienter som utvecklar tolerans mot allergener vid SCIT.

Vi vill:

1. Analysera om aktivering av de vita blodkroppar som kallas basofiler förändras under SCIT.

2. Kartlägga hur frekvensen av vita blodkroppar som är viktiga för det immunologiska minnet (Thjälpar-celler och minnes-B celler) förändras under SCIT.

3. Undersöka om dessa immunparametrar kan användas för att förutse klinisk respons på SCIT-behandling.

Projektet är ett samarbete mellan Klinisk Immunologi SU/Sahlgrenska och barnläkare inom öppenvård på sjukhus och i primärvården och avser ta fram nya immunologiska metoder i angelägna kliniska situationer i vården av barn med allergisk sjukdom.

Förväntat resultat: I en piltostudie har vi identifierat tydliga förändringar i allergenspecifik basofilaktivering under SCIT som vi vill kunna verifiera i ett större material. Därutöver indikierar vår pilotstudie att också minnes B-celler förändras vid SCIT. Att identifiera användbara markörer för toleransutveckling skulle ha stor klinisk betydelse för både enskilda patienter och vårdens kostnader.

Metod:

SCIT-grupp: Totalt 25-30 allergiska barn och ungdomar som skall genomgå SCIT inkluderas från Barnallergimottagningen på Drottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus, samt från Barnmottagningen på Angereds Närsjukhus, där behandlingen genomförs av två av studiens forskare (Emma Goksör och Christina Brandberg). De barn som uppfyller kriterierna för SCIT mot björk enbart, eller i kombination med gräs, och som planerar att starta behandlingen, informeras tillsammans med vårdnadshavare om studien och erbjuds att delta i studien. Kriterierna för SCIT är utfärdade av Svenska Förening för Allergologi (2010) och skall erbjudas patienter med allergisk astma eller allergisk snuva, med otillräcklig effekt av vanlig läkemedelsbehandling. Om patienter med allergisk snuva har begynnande astmasymtom stärker det att man erbjuder behandlingen. Behandlingen skall inte ges vid :

• Svår immunologisk sjukdom, malignitet, kronisk infektion

• Svår hjärt-kärlsjukdom

• Svår astma med trots optimal behandling

• Dålig patientföljsamhet till givna råd och anvisningar som kan äventyra säkerheten vid behandlingen

Blodprov tas inför start av SCIT (besök 1), samt vid ett tillfälle under uppdoseringen (besök 2), och vid ett tillfälle i samband med att fulldos uppnåtts (besök 3) och 12 månader efter behandlingsstart (besök 4). Därefter följs patienterna genom årliga provtagningar under 2-3 år (besök 5 och 6). . Vid varje provtagningstillfälle tas 10-20 ml blod. Blodprover tas venöst och innebär ett ytterligare stick i anslutning till att SCIT-behandlingen ges (1-2 sprutor i underhuden). Barnen erbjuds bedövningssalva.

Vid besök 1, besök 4, samt besök 5 och 6 får vårdnadshavare och barnet fylla i formulären LILA och ACT (validerade enkäter om allergi och astma) och undersöks av läkare. Vid dessa tillfällen mäts också lungfunktionen med en så kallad spriometri.

Kontrollgrupp: Icke-allergiska barn rekryteras av studiens forskare/läkare Frida Strömberg Celind vid Närhälsan Barn- och ungdomsmedicin mottagningen i Mölndal. Blodprov tas från dessa barn vid ett tillfälle, totalt 10-20 ml blod som tas venöst. Blodprov tas om möjligt i samband med annat inplanerat blodprov. Barnen erbjuds bedövningssalva.

Analys: Alla blodprover analyseras på Klinisk Immunologi SU/Sahlgrenska. Data från analysen kopplas till information från frågeformulär och undersökningar Resultaten redovisas enbart på gruppnivå och inga individuella data kan då identifieras.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Idag lider mer än var femte 12-åring i Västsverige av allergisk rinit. Den huvudsakliga behandlingen är symtomlindrande, men är ofta otillräcklig och sjukdomen får stor negativ påverkan på livskvalitet. Subkutan allergenspecifik immunterapi, SCIT, leder till toleransutveckling och dämpar det immunologiska svaret vid allergi. Hos de flesta som behandlas får man en god effekt, men hos 15-25% av patienterna har behandlingen ingen eller begränsad effekt. Mekanismerna för toleransutvecklingen är fortfarande delvis okända och kliniskt användbara metoder för att förutse klinisk respons för enskilda patienter saknas. Behandlingen kräver mycket tid och resurser både för vården och den enskilda patienten. Vi vill nu undersöka om redan etablerade och nya immunologiska analyser kan användas för att förutsäga klinisk respons vid SCIT och vi har i en pilotstudie nyligen sett mycket lovande resultat. Vi vill nu genomföra en prospektiv studie i en större patientgrupp.

Bakgrund: Allergiska sjukdomar ökar och så också i Västsverige och > 20% av unga drabbas av allergiskrinit. Många behöver en komplex symtomdämpande medicinering med antihistamin, kortison, samt luftrörsvidgande. Den enda behandling som istället kan minska immunsystemets reaktion är AIT (allergenspecifik immunterapi). När behandlingen ges subkutant kallas den SCIT, Subkutan allergenspecifik immunterapi. Behandlingen innebär att man subkutant injicerar en successivt upptrappad allergendos för att få immunsystemet att utveckla tolerans mot allergenerna. Studier visar god initial effekt av sådan SCIT behandling hos de flesta patienter, men 15-25% får ingen, begränsad eller kortvarig effekt av behandlingen. Eftersom SCIT är tidskrävande (3-5 år) och kostsam vore det av stort värde att tidigt kunna identifiera patienter som kan bli hjälpta av behandlingen.

Det finns idag ett väletablerat laboratorietest för analys av basofilaktivering (BAT) som används vid allergiutredningar. Kunskapen om huruvida BAT-resultat reflekterar toleransutveckling vid SCIT är dock idag ofullständig. Nya studier indikerar att SCIT även ger förändringar bland T-hjälpar celler (Th-celler) samt allergenspecifika minnes B-celler (MBC). Idag saknas dock kliniskt användbara metoder för analys av sådana celler.

Vi har nyligen initierat ett samarbete mellan barnläkare på DSBUS, samt i öppenvård i VGR med läkare/forskare på Klinisk Immunologi/SU för att undersöka om immunologiska analyser kan användas för att förutsäga klinisk respons vid SCIT. I en pilotstudie har vi nyligen visat att SCIT ger en kraftig förändring i basofilaktivering (BAT) redan efter 4-5 månader. Pilotstudien har också gett oss möjlighet att etablera nya metoder för analys av Th-celler och allergenspecifika MBCs. Vi vill nu genomföra en prospektiv studie i en större grupp patienter. För att validera de nya analysmetoderna vill vi även analysera prover från ickeallergiska kontrollbarn.

Syfte: Huvudsyftet med studien är att identifiera en eller flera immunologiska analysmetoder som kan användas kliniskt för att identifiera patienter som utvecklar och bibehåller tolerans mot allergener vid SCIT-behandling.

Vi vill:

1. Validera de resultat av en förändring i allergenspecifik basofilaktivering under SCIT som vi kunnat påvisa i en mindre pilotstudie.

2. Kartlägga hur frekvensen av Th-celler och mängden minnes-B celler förändras under SCIT i en större patientgrupp än i vår pilotstudie.

3. Undersöka hur dessa förändringar kan relateras till klinisk tolerans och om dessa immunparametrar kan användas för att förutse klinisk respons på SCIT-behandling.

Projektet är ett samarbete mellan Klinisk Immunologi SU/Sahlgrenska och barnläkare inom öppenvård på sjukhus och i primärvården och avser ta fram nya immunologiska metoder i angelägna kliniska situationer i vården av barn med allergisk sjukdom.

Frågeställningar:

  • Ger SCIT upphov till förändringar i allergenspecifik basofilaktivering?
  • Ger SCIT upphov till en förändrad frekvens ThA-celler?
  • Ger SCIT upphov till en ökad mängd allergenspecifika minnes B-celler?
  • Kan en eller flera av ovan nämnda immunparametrar användas för att förutse toleransutveckling och klinisk respons vid SCIT?

Material:

Urvalet består av totalt 25-30 allergiska barn som genomgår SCIT (6 patienter har rekryterats hittills i pilotstudien) och 15 kontrollbarn utan allergi.

SCIT-grupp: Allergiska barn och ungdomar som skall genomgå SCIT inkluderas från Barnallergimottagningen på Drottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus, samt från Barnmottagningen på Angereds Närsjukhus, där behandlingen genomförs av två av studiens forskare (Emma Goksör och Christina Brandberg). De barn som uppfyller indikationerna för SCIT mot björk enbart eller i kombination med SCIT mot gräs och som planerar att genomgå behandlingen informeras tillsammans med vårdnadshavare om studien och inkluderas i studien. SCIT mot pollen inleds alltid på hösten efter avslutad pollensäsong. Indikationerna för SCIT är specificerade i riktlinjerna för SCIT utfärdade av Svenska Förening för Allergologi (2010): patienter med allergisk astma eller allergisk rinit, med otillräcklig effekt av farmakologisk behandling inklusive nasala steroider, eller patienter som behöver systemiska steroider för att få symptomkontroll. Begynnande astmasymtom stärker indikationen för SCIT vid rinokonjunktivit. Kontraindikationer för behandlingen är:

• Svår immunologisk sjukdom, malignitet, kronisk infektion

• Svår hjärt-kärlsjukdom

• Svår astma med FEV1 70% av förväntat värde trots optimal farmakologisk behandling

• Dålig patientföljsamhet till givna råd och anvisningar som kan äventyra säkerheten vid behandlingen

Blodprov tas inför start av SCIT (besök 1), samt i samband med SCIT vid ett tillfälle under uppdoseringen (besök 2), ett tillfälle i samband med att fulldos uppnåtts (besök 3) och 12 månader efter behandlingsstart (besök 4). Därefter följs patienterna genom årliga provtagningar under 2-3 år (besök 5 och 6). Vid varje provtagningstillfälle tas 10-20 ml blod, dock maximalt totalt 80 ml. Blodprover tas venöst och innebär ett ytterligare stick i anslutning till att SCIT-behandlingen ges (1-2 sprutor i underhuden). Barnen erbjuds bedövningssalva.

I samband med start av SCIT och den första provtagningen, samt i samband med provtagningen vid 12 månader, efter nästföljande pollensäsong samt vid besök 5 och 6 får vårdnadshavare och barnet fylla i formulären LILA och ACT (validerade enkäter). Barnen träffar också en läkare och undersöks kliniskt samt genomg¨r en lungfunktionsundersökning i form av spirometri med reversibilitet.

Kontrollgrupp: Icke-allergiska barn rekryteras av studiens forskare/läkare Frida Strömberg Celind vid Närhälsan Barn- och ungdomsmedicin mottagningen i Mölndal. Från icke-allergiska barn som tillhör kontrollgruppen tas 10-20 ml blod vid ett tillfälle. Blodprov tas om möjligt i samband med annat inplanerat blodprov. Barnen erbjuds bedövningssalva.

Analyser:

BAT-test kommer att utföras enligt klinisk rutin. Färskt helblod stimuleras med allergen i olika koncentrationer och basofilernas aktivering följs genom flödescytometrisk analys.För analys av Th2A-celler och Minnes B-celler används perifera mononukleära celler som isoleras från blodet. Antalet och frekvensen Th2-celler i frysta cellprover analyseras mha flödescytometrisk detektion..Allergenspecifika minnes B-celler analyseras genom att analysera produktionen av allergenspecifika antikroppar med olika typer av solid-fas metoder efter stimulering av färska celler med polyklonala stimuli. Serumprover kommer att analyseras med avseende på allergenspecifika antikroppar mha kliniska rutinmetoder. .

Tidsplan:

År 0 (2017-2018): Pilotstudie av sex SCIT-patienter genomförs. Logistik för provtagning och analyser etableras. BAT-resultat analyseras och nya metoder för analys av Th-celler och minnes B-celler etableras. Ytterligare patienter rekryteras ht 2018 och analyseras under 2019-20. Friska kontrollbarn rekryteras under 2019-2020.

Betydelse

SCIT är en lång behandling som varar 3-5 år. Den är kostsam och tidskrävande både för patienter och för vården. Hos en stor andel av patienterna har behandlingen god klinisk effekt men hos en mindre andel patienter är effekten mindre eller kortvarig. Genom att undersöka immunologiska förändringar hos patienter som genomgår immunterapi mha både väletablerade laboratorieanalyser och metoder som nyligen utvecklats vid det Kliniska Immunologiska laboratoriet i Göteborg har vi skapat goda förutsättningar för att kunna identifiera en eller flera metoder som ensamma eller i kombination kan användas för att förutsäga behandlingseffekt vid SCIT. Resultat från denna explorativa studie kommer att valideras i en senare större klinisk studie. Om vi finner markörer som har prediktivt värde skulle detta särskilt kunna gagna barnpatienter eftersom det ibland kan vara svårt att övertyga dem att genomgå SCIT i form av subkutana injektioner under 3-5 år. Med nya markörer som kan man öka patientföljsamheten och minska kostnaden för SCIT. Projektet främjar samverkan och kunskapsutbytet mellan barnsjukvården, primärvården samt laboratoriemedicin inom VGR.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Fall-kontrollstudier (Case-Control Studies)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Allergy and Immunology
A medical specialty concerned with the hypersensitivity of the individual to foreign substances and protection from the resultant infection or disorder.
Rhinitis
Inflammation of the mucous membrane of the nose.
Child
A person 6 to 12 years of age. An individual 2 to 5 years old is CHILD, PRESCHOOL.
Immunotherapy
Manipulation of the host's immune system in treatment of disease. It includes both active and passive immunization as well as immunosuppressive therapy to prevent graft rejection.
Allergens
Antigen-type substances that produce immediate hypersensitivity (HYPERSENSITIVITY, IMMEDIATE).
Biological Markers
Measurable and quantifiable biological parameters (e.g., specific enzyme concentration, specific hormone concentration, specific gene phenotype distribution in a population, presence of biological substances) which serve as indices for health- and physiology-related assessments, such as disease risk, psychiatric disorders, environmental exposure and its effects, disease diagnosis, metabolic processes, substance abuse, pregnancy, cell line development, epidemiologic studies, etc.

Projektets delaktighet i utbildning

checked ST-läkarutbildning


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 1 - Barnmedicin workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 4 - Laboratoriemedicin - Klinisk immunologi och transfusionsmedicin workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Statligt - Universitet - Göteborgs universitet - Sahlgrenska akademin - Institutionen för kliniska vetenskaper - Avdelningen för pediatrik workplace verified by Sahlgrenska Akademin on 2017-04-05
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Angereds Närsjukhus - Barn- och ungdomsverksamheterna - Specialistcentrum Barn och Unga Angered workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Närhälsan - Hälso- och specialistvård för barn och unga - Barn- och ungdomsmedicin - Område B5 - Närhälsan Mölndal barn- och ungdomsmedicinsk mottagning workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27

Coworker

Anna Lundgren
Biolog, forskare, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin, Avdelningen för mikrobiologi och immunologi
Nicolae Miron
Överläkare, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin
Bengt Andersson
Läkare, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin

Immunologiska markörer för att förutse kliniskt svar av immunterapi hos allergiska barn, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/html/vgr/project/263911