Screening för primär aldosteronism i en hypertonipopulation. | Application
Screening för primär aldosteronism i en hypertonipopulation.
Registration number: LIVFOU-741191
Forskningsanslag för DOKTORANDER
Application started by: Nikita Makhnov, 2017-08-30
Professional title at the time of application: kirurg, överläkare
Work place at the time of application: Centralsjukhuset i Karlstad, kirurgkiniken, endokrinsektionen, överläkare.
Last updated / corrected by: Nikita Makhnov, 2017-09-05
Application received by: Centrum för klinisk forskning, Värmland
GrantedGranted
Applicant: Nikita Makhnov
kirurg, överläkare, Område slutenvård

A. Övergripande projektinformation

Sökandes verksamhetstillhörighet

Område slutenvård

Ange arbetsplats

kirurgkliniken CSK

Doktorandens arbetstid i organisationen - % av heltid

100

Datum för antagning som doktorand

2016-10-01

Antagen som doktorand vid

Institutionen för kirurgiska vetenskaper vid Uppsala universitet.

Tutor

Per Hellman
Professor, överläkare, Medicinska fakulteten, Kirurgi
Peter Stålberg
Överläkare, Alla områden
Mikael Bergenheim
Docent, Överläkare, Område slutenvård

Datum för planerad eller genomförd halvtidskontroll eller licentiatsavhandling

2020-01-01

Beräknat datum för disputation

2024-01-01

B. Avhandlingens innehåll

Sammanfattning

Många patienter med hypertoni har sannolikt en bakomliggande binjuresjukdom, s.k. primär aldosteronism (PA). Det är viktigt att hitta dessa patienter tidigt eftersom obehandlad sjukdom kan leda till allvarliga komplikationer. Vidare finns ett behov av att förbättra diagnostiken vid utredningen av patienter med PA.

Traditionellt har prevalensen av PA hos hypertoniker ansetts ligga på 1%. Med ny metodik som endast används sparsamt i kliniskt bruk (Aldosteron-Renin kvot, NaCl-belastning, datortomografi och binjurevenskateterisering) kan man påvisa en prevalens på 5-13%. Det förefaller troligt att det bland hypertoniker gömmer sig ett stort antal patienter med icke diagnosticerad PA. Dessa patienter har en högre kardiovaskulär morbiditet och mortalitet än andra hypertoniker. Eftersom orsakerna till PA är behandlingsbara är det av vikt att dessa patienter identifieras.

Utredning av PA idag involverar s.k. invasiva metoder vilket är behäftat med vissa risker. Det finns alltså behov av att utveckla säkrare metoder.En stor andel PA är kopplat till genetiska avvikelser, men något kliniskt gentest finns ännu inte. Vidare har positron-emissions-tomografi (PET) undersökning erbjudit allt större möjligheter att detektera förändringar i binjurarna kopplade till PA.

Huvudsyftet med denna studie är att med ny metodik kartlägga hur stor andel av hypertonipatienter som har PA. Fynden kan leda till en revidering av riktlinjer kring utredning och behandling av hypertoni i Sverige.

Projektbeskrivning

Bakgrund
Hypertoni drabbar upp mot 20% av befolkningen, motsvarande ca 1,4 miljoner individer i Sverige. Den största andelen är primär hypertoni. Det höga blodtrycket är en riskfaktor för morbiditet och mortalitet i kardiovaskulära sjukdomar, vilket är den vanligaste dödsorsaken i Sverige. Individens risk för att utveckla högt blodtryck och drabbas av kardiovaskulära händelser avgörs av genetiska förutsättningar och miljö i ett komplicerat samspel. I ca 10% beror dock det höga blodtrycket på ett underliggande tillstånd eller sjukdom, vilket då klassificeras som sekundär hypertoni. Vanligaste orsaken till sekundär hypertoni är primär aldosteronism.
Primär aldosteroism (PA) är en sjukdom som karakteriseras av överproduktion av aldosteron från binjurebarken, orsakad av antingen hyperplasi eller ett aldosteron-producerande adenom (APA). Aldosteron är ett viktigt hormon för att undvika lågt blodtryck orsakat av t. ex. låg blodvolym, och regleringen sker fr. a. i njurtubuli genom styrning av natriumupptag, och därmed indirekt vatten. Frisättningen av aldosteron regleras av blodtrycket i njurarna där celler i den juxtaglomerulära apparaten utsöndrar enzymet renin som stimulerar aldosteronsekretion. Om för höga halter av aldosteron utsöndras oberoende av renin, som vid PA, sker en överdriven reabsorption av natrium och vatten, och samtidig utsöndring av kalium, vilket ger hypertoni och ibland även hypokalemi. Dessutom ökar överflödig aldosteron-produktion kärltonus samt höjer reaktivitet av kärlväggen mot andra vasokonstriktiva stimuli, vilket kan ha att göra med påverkan på endotelfunktionen i artärer och arteriolae där man påvisad nedsatt syntes av kväveoxid NO och förhöjd utsöndring av endotelin vid aldosteronism. Detta i sig kan ge hypertoni. Obehandlad aldosteronism leder till hjärt- och kärlskador så som akuta cerebrovaskulära och kardiovaskulära händelser, kroniska arytmier, njursvikt (Weiner 2013). PA orsakas i ca 30% av ett adenom och i resterande fall av hyperplasi som ofta är bilateral, men kan vara asymmetrisk. Tidiga studier har angett att PA är bakomliggande orsak till vad som ansetts vara idiopatisk hypertoni i ca 0,5-2% av fallen, men moderna screeningstudier har påvisat betydligt högre andelar, upp mot 10-15% (Fardella 2000, Stowasser 2003). Från Sverige finns få studier, men i en mindre studie om 200 patienter avslöjades en potentiell prevalens på 8,5% (Westerdahl 2006), vilket skulle innebära att cirka 100000 svenskar har sjukdomen, i de flesta fall oupptäckt. Orsaken till detta ligger i okänslig screeningmetod och lågsensitiva konfirmerande tester. Screeningen har sedan cirka 20 år utförts via mätning av kvoten mellan aldosteron och renin i plasma, men tyvärr är denna metod okänslig och lättpåverkad av yttre faktorer. Därför utförs konfirmerande tester (Florinef-test, NaCl-infusionstest, posturaltest) vilka också är okänsliga, svårtolkade och komplicerade (Monticone 2015). Tidigare har använts 131I-norkolesterolskintigrafi för att avbilda överaktiva binjurar, men tracern är svår att producera, känsligheten är låg och användarberoende. När diagnosen PA ställts krävs oftast en binjurevenssampling (AVS), vilket är dels invasivt, dels svårt då provtagning från fr.a. höger binjureven ofta misslyckas. Innan behandling är det ändå av yttersta vikt att försöka utföra detta för att säkerställa vilken av binjurarna som är överaktiv, då bilateral hyperplasi och bör behandlas med mediciner medan lateralisering av aldosteronfrisättningen bör behandlas kirurgiskt (Monticone 2015).
Då såväl medikamentös som kirurgisk behandling är effektiv och möjliggör både lindring och bot är det av yttersta vikt att dessa patienter, trots de diagnostiska svårigheterna, hittas. Behandlingen leder i princip alltid till minskat och betydligt lättare kontrollerat blodtryck med färre eller inga mediciner samt normokalemi, och i många fall, fr.a. de som sker efter tidig upptäckt, bot.

Syfte:
-Att klargöra prevalensen av primär aldosteronism (PA) som orsak till sekundär hypertoni i befolkningen.
-Att förbättra diagnostik av PA, och därmed förutsättningar för bot.
-Att skapa en biobank med blod- och vävnadsprover vilka kan användas för studier av biokemiska och genetiska biomarkörer.
-Att identifiera patienter för delstudie kring positron-emissionstomografi med specifika tracers.

Hypoteser:
-PA förekommer hos 7-12% av vuxen hypertonipopulation i Sverige.
-PA är idag underdiagnosticerat.
-Alternativa diagnostiska metoder för PA innefattar PET.
-För fortsatta studier med biomarkörer - biokemiska och genetiska - krävs definierad biobank.

Powerberäkning
Med antagandet att det i populationen av hypertoniker är 10% med PA, och vi kräver ett typ I-fel på högst 0.05, samt en power på 80% att inte få ett typ II-fel, samt att vi ska finna att minst 7% har PA i vårt screenade urval, krävs 716 individer i studien. Antar vi att det i populationen är 7%, och vi vill finna minst 5 % med samma villkor som ovan krävs 1168 screenade individer. Vi har därför valt att screena 1200 patienter med hypertoni. I Karlstad kommun bor cirka 87 000 individer. Om 20% av den vuxna delen har hypertoni, innebär det att cirka 14000 har det, och att cirka 8,5% av dessa skulle screenas i vår studie.

Design och urval
1. 1200 screenade patienter: De 1200 patienter med hypertoni som screenas beräknas leda till 60-84-120 (5-7-10%) individer som faller ut som misstänkta att ha PA. Provtagning för screening görs på kirurgkliniken i Karlstad. Provtagningen innebär analys av p-aldosteron och p-renin. En aldosteron-renin kvot (ARR) >= 50 kopplad till aldosteron >= 170 pmol/l leder till fortsatta undersökningar.
2. De patienter som "faller ut" med ARR >= 50 och aldosteron >= 170 genomgår en NaCl-belastning.
3. Patienter som påvisas ha autonom aldosteronproduktion vid NaCl-belastning (positiv NaCl-belastning) erbjuds datortomografi av binjurar med och utan kontrast enligt "binjure-protokoll", och - om de kan tänka sig kirurgisk behandling - binjurevenskateterisering för att finna eventuell lateralisering.
4. Patienter med påvisad PA lämnar ett prov av perifert blod och serum för att dessa skall sparas i en biobank för senare analys av eventuella genetiska och proteinmarkörer av PA. Detta kommer att göras inom ramar för en särskild studie där separat etikansökan kommer att göras.
5. Patienter där ingen lateralisering påvisas vid binjurevenkateterisering (AVS) och de som avböjer eller har kontraindikationer till AVS erbjuds konservativ medikamentös behandling och följs kliniskt.
6. Patienter som lateraliseras vid binjurevenkateterisering erbjuds laparo- eller retroperitoneoskopisk adrenalektomi, oavsett om det finns datortomografimässigt korrelat eller inte.
7. 25 patienter för PET: En subgrupp av individer med positiv NaCl-belastning erbjuds att även göra en PET-undersökning med specifik tracer efter dexametasonhämning. Hämningen ges i form av tablettbehandling dexametason under 5 dagar innan PET-undersökningen, i avsikt att undertrycka enzymaktiviteten i den ACTH-beroende delen av binjurebarken, och därmed öka upplösningen så att autonoma aldosteronproducerande områden kan visualiseras. Resultaten i denna del av studien skall knyttas samman med utfall av genetiska analyser i samma patientgrupp. Syftet med detta är att se om sensibiliteten och specificiteten av PET i kombination med genanalys kan eventuellt uppnå nivå som gör att man i framtiden skulle kunna tänka sig ersätta binjurevenskateteriseringen med PET tillsammans med genetiskt prov.

Redovisning av intervention
Interventionen som ges, dvs antingen medicinsk eller kirurgisk behandling, redovisas i form av uppföljning av patienterna (3 månader och 1 år efter operation eller insatt MRA-terapi).

Metod och datainsamling/ -bearbetning
Studiepopulationen utgör slumpmässigt tillfrågade icke gravida vuxna hypertonipatienter tillhörande en av de större vårdcentraler i Värmland. De första 1200 tillfrågade som har gett skriftligt informerat samtycke till studien genomgår screeningsprovtagning för plasma renin och aldosteron (aldosteron-renin-kvot, ARR). Dessutom tas elektrolyter (Na, K) och njurfunktionstest (kreatinin). Blodtrycket mäts standardiserat (halvliggande eller sittande efter 5-15 minuters vila). De patienter som tar mineralokortikoid-antagonister (MRA) (vars ARR bara kan tolkas om renin är nerpressad) genomgår därefter optimering (utsättning av MRA, kalium-substitution v b, utsättande av snus, lakrits, adekvat NaCl-intag) varpå en ny ARR tages. Vid aldosteron-renin-kvot (ARR) >=50 och aldosteron >=170 pmol/l konstateras misstänkt PA, och patienterna remitteras för NaCl-belastningstest, med undantag för de med kronisk hjärtsvikt värre än NYHA II som istället rekommenderas MRA och avslutar studie.
Intravenös 0,9 % NaCl-belastning innebär att 2000 ml ges på 240 min. Normalt sker en snabb nedreglering av aldosteronfrisättningen för att eliminera salt- och volymöverskottet genom ökad utsöndring i urinen. Vid primär aldosteronism nedregleras frisättningen delvis eller inte alls. Plasma-aldosteron analyseras vid avslutad infusion: värdet > 280 pmol/L talar starkt för primär aldosteronism (PA), värden under 140 pmol/L talar emot PA, däremellan gråzon.
Patienter med aldosteron i gråzonen vid NaCl-belastning genomgår optimering (kalium-substitution v b, utsättande av snus, lakrits, adekvat NaCl-intag, utsättning av diuretika) varpå en ny omgång med ARR och vidare triagering enligt ovan följer. Upprepade gråzons-värden innebär rekommendation av MRA och avslutning av studiedeltagandet.
De med påvisad PA remitteras för datortomografiundersökning med binjureprotokoll. Denna innebär en serie med täta snitt centrerat kring binjurarna utan kontrast, en serie efter kontrastinjektion och en tredje serie 15 minuter senare. Attenueringen beräknas med HU enligt rutin, och mängden kontrast som spolas ur binjurarna under de första 15 minuterna med s.k. wash-out värden.
Patienter med PA remitteras även för binjurevens-sampling (AVS). Detta innebär att en kateter sätts in i höger v. femoralis och förs upp till höger resp. vänster binjureven. Här analyseras förutom s-aldosteron även s-kortisol i avsikt att säkerställa att katetern ligger i rätt ven. Prov tas också som kontroll i v. cava inf nedanför binjurevenernas mynning. Härvid kan en lateralisering av aldosteronproduktionen påvisas vilket optimalt behandlas med kirurgi. De som avböjer operation eller har kontraindikationer insätts på MRA.
En selekterad grupp om 25 individer med bekräftad PA väljs ut för en delstudie där positron emissionstomografi (PET) med binjurebarkspecifika tracers i form av metomidat eller etomidat utförs. Denna PET-undersökning genomförs efter 5 dagars förbehandling med dexametason, vilket hämmar de enzymer i barken som ingår i kortisolproduktionen, men inte de som ingår i aldosteronproduktionen. Härvid minskar tracer-upptaget i normal bark utanför den del som har aldosteronöverproduktion. På så sätt ska en autonomt fungerande del av binjurebarken kunna visualiseras, vilket även kan innebära lateralisering. Målet är att arbeta för eventuell framtida ersättning av AVS, som är invasivt och tekniskt krävande - med PET.
På patienter med bekräftad PA tas ett blodprov för at sparas i biobank för framtida genetiska analyser.
Patienter med påvisad PA följs efter 3 månader och 1 år efter insatta MRA respektive efter operation.
Bearbetning av data sker efter att de samlats i en lösenords-skyddad databas.
Databearbetning analyserar följande som primära mål:
Ålder, kön, BMI
Nivå av blodtryck
Aktuella läkemedel
Interkurrenta sjukdomar
För fertila kvinnor, antal dagar sedan sista mens - vid ARR-tagning
Ärftlighet avseende aldosteronism-symtom
Aldosteron-reninkvot och det absoluta samtidiga plasma-aldosteron-värdet
Njurfunktion med kreatinin
Utfall av NaCl-belastning (ja/nej/grå zon; absoluta värden)
Utfall av datortomografi (HU nativt, washout, storlek vänster / höger, utseende som hyperplasi / adenom)
Utfall av behandling för PA (påverkan på antal och doser av blodtrycksmediciner; kirurgiska mått se nedan; blodtryck efter 3 månader och 1 år; ARR efter 1 år)
Kirurgiska mått (typ av operation, vårdtid, komplikationer, sjukskrivning, smärta dag 1 enligt VAS-skala, och hur många dagar det tog innan smärtfrihet).
Hypotes är att minst 5% av svensk hypertonipopulation har oupptäckt PA, och H0 således att denna hypotes inte stämmer, dvs att <5% har oupptäckt PA.

Beskrivning av projektets logistik
VG se "metod och datainsamling" för mer detaljer. Studie-ansvariga läkare i Värmland: Nikita Makhnov, Daniel Andernord (VC Gripen) , Jakob Skov (medicinkliniken CSK). I Uppsala - prof Per Hellman.
0: Skriftliga dokument utarbetas.
1: Hypertonipatient tillfrågas antingen skriftligt på posten (gäller de som kan identifieras via diagnoskod i journalsystemet), eller får tillfrågan när hon/han söker i primärvården, eller när distriktsläkare förlänger recept på antihypertensiva mediciner. Man för en lista på de tillfrågade.
2: De som är villiga at delta skickar skriftligt svar i form av signerat samtyckesbrev som kommer till forsknings-sköterska på endokrinkirurgen. NM för en lista på de som svarat på tillfrågan. De som inte svarat får ett påminnelse-brev. Om de tillfrågade har funderingar finns kommunikationsväg till studie-ansvariga via ett särskild email-adress.
3: Screeningsprover (ARR, Na, K, kreatinin) samt initiala kliniska parametrar tas av en forskningssjuksköterska på endokrin-kirurgen. Ansvarig för datasamlingen NM.
4: Patienter med MRA identifieras och remitteras till VC (av NM) för optimering enligt ovan som ombesörjs av DA. Därefter utförs en ny ARR på endokrinkirurgen.
5: Har patienten en aldosteron/renin-kvot >= 50 och plasma-aldosteron >=170 skickas (NM) ett meddelande till JS på endokrinmedicin. JS tar ställning till om patienten kan tolerera NaCl belastning.
6: NaCl-belastning utförs på Endokrin- och diabetescentrum och analyseras av JS, NM. "Grå zon" innebär optimering via JS och ny genomgång med ARR o s v. Aldosteron > 280 ger diagnosen PA och föranleder vidare steg med DT binjurar och AVS via endokrinkirurgen i Uppsala (ansvarig PH)
7: Beslut om behandling tas (PH, NM, JS, DA).
8: Behandling: insättande av MRA alternativt minimalinvasiv unilateral adrenalektomi.
9: Uppföljning 3 månader och 1 år efter behandlingen (NM, DA).
Generellt sker detta via ett samarbete mellan primärvården i Värmland, Endokrin- och diabetescentrum i Karlstad, kirurgklinikerna i Karlstad och Uppsala, klinisk kemi i Karlstad och Uppsala, Värmlands och Uppsalas biobank samt Institution för Kirurgiska Vetenskaper, Uppsala universitet.

Etisk prövning
Ansökan är godkänd. Diarienummer 2016 / 009, beslutsdatum 2016-02-24.

Klara delarbeten / delrapporter

Det har ännu inte gjorts klart någon av delarbeten.

Pågående delarbeten / delrapporter

Arbete 1:
En screening genomförs i en population av hypertoniker i Värmland. Etiskt tillstånd finns. Det planeras att screena 1200 hypertoniker med plasma aldosteron och renin, och i förekommande fall konfirmera PA med koksaltsbelastning. Patienter med påvisad PA genomgår datortomografi av binjurarna, de patienter som kan tanka sig kirurgisk behandling remitteras för binjurevenskateterisering. Vid så påvisat aldosteron-producerande adenom erbjuds operation, och de med hyperplasi behandlas medicinskt. Målet är att finna prevalensen av PA i en svensk hypertonipopulation och uppmärksamma problemet. För närvarande har ca 120 patienter inkluderats i studien.

Det pågår arbete med informering och inkludering av patienterna, screeningsprovtagningen, förbättring av logistiken inom studie-flödesschemat. Rutinen kring biobanksprovtagningen har utarbetats.

Den initiala provtagningen har visat förutom fall där annan sekundär hypertoni kan misstänkas, varpå remissen går till hypertoni-specialist.

Planerade delarbeten / delrapporter

Arbete 2:
För patienter med PA kommer genetisk analys av perifert blod genomföras i avsikt att finna panoramat av mutationer.
Arbete 3:
En grupp av patienter med PA, där hälften skall behandlas kirurgiskt och hälften - konservativt (20+20) kommer att genomföra en dexametason-hämmad PET-undersökning i avsikt att validera denna metod i relation till binjurevens-kateterisering, för att se om man kan undvika denna invasiva metod i diagnostiken. Dessutom kommer PET-metodens roll vid bilateral hyperplasi att klargöras. Relationen till föreliggande mutationer analyseras.
Arbete 4:
Nya PET-tracers som utvecklas parallellt vid Uppsala Universitet, fr.a. kloranalogen CETO, kommer när den finns tillgänglig om cirka 1,5 år, behöva valideras i humana pilotförsök. Detta kommer att ingå i avhandlingsarbetet.
Arbetet kommer utföras i Karlstad och i Uppsala. För samtliga arbeten är målet publikation i vetenskaplig tidskrift och redovisning på nationella och internationella konferenser.

Klinisk betydelse

Påvisad prevalens av PA i en svensk hypertonipopulation skulle klargöra förekomsten av specifik behandlingsbar hypertoniorsak som för närvarande ofta missas. Med tanke på de negativa hälsoeffekter som obehandlad PA innebär skulle man kunna baserat på studiens resultat ta upp en fråga om revidering av riktlinjer kring utredning och behandling av hypertoni i Sverige då sjukdomen drabbar en stor del av befolkningen.
Det saknas för närvarande studier som skulle demonstrera att screening för PA kan positivt påverka hälsan av de screenade, vilket kommer att klargöras närmare vid undersökning av utrednings- och behandlingsresultaten avseende den deltagande patientgruppen.
Dessutom skulle vidare klargörande kring genetiska avvikelser kopplade till PA och möjligheter att med bättre precision icke-invasivt utreda tillståndet med hjälp av PET förhoppningsvis leda till utveckling av icke-invasiv diagnostik av PA med åtminstone samma sensitivitet och specificitet som nuvarande invasiva metoder har.

Referenser

1. Fishman LM et al, Incidence of primary aldosteronism uncomplicated “essential” hypertension. A prospective study with elevated aldosterone secretion and suppressed plasma renin activity used as diag- nostic criteria. Jama. 1968;205:497–502.

2.Kaplan NM et al, Commentary on incidence of primary aldosteronism: current estimations based on objective data. Arch Intern Med 1969;123:152-154.

3. Fagugli RM et al, Changes in the perceived epi- demiology of primary hyperaldosteronism. Int J Hypertens 2011;2011:162804.

4. Young WF Jr et al, Minireview: primary aldosteronism: changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003;144:2208-2213.

5. Kim SH et al, Changes in the clinical manifestations of primary aldosteronism. Korean J Intern Med 2014;29:217-225

6. Rossi GP et al, Long-term control of arterial hypertension and regression of left ventricular hypertrophy with treatment of primary aldosteronism. Hypertension. 2013;62:62– 69.

7. Reincke M et al, Observational study mortality in treated primary aldosteronism: the German Conn’s registry. Hypertension. 2012;60:618 – 624.

8. Lin YH et al, Adrenalectomy improves increased carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with aldosterone producing adenoma. Atherosclerosis. 2012;221:154 –159.

9. Rossi GP et al, A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2293–2300.

10. Mulatero P et al, Increased diagnosisof primary aldosteronism, including surgically correctable forms, incenters from five continents. The Journal of clinical endocrinologyand metabolism. 2004;89:1045–1050.

11. Milliez P et al, Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1243–1248.

12. Stowasser M et al, Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005;90:5070–5076.

C. Ekonomisk översikt och äskande

Bidragsgivare

Grants

Centrum för klinisk forskning, Värmland (LIVFOU-637541)
216 720 SEK (applied sum: 216 720 SEK)
Nikita Makhnov

2016, Den totala kostnaden för 20% tjänstgöring - inklusive soc avg och semesterersättning, beräknad för 12 månader

Regionala forskningsrådet i Upsala-Örebroregionen (RFR-651241)
375 000 SEK (applied sum: 750 000 SEK)
Nikita Makhnov

2016, Forskningsmedel till det aktuella projektet - förutom lönemedel till undertecknad

Forskarstöd

12
DescriptionShort description of the costSum
LönekostnaderDen totala kostnaden för 20% tjänstgöring - inklusive soc avg och semesterersättning, beräknad för 12 månader252 000
Sum 252 000

Ansvarsenhet och löneteam

10613

Decision

Decision date: 2017-11-01

Brief description of each costApplied sumDecision SEKDecision comment
Lönekostnader
Den totala kostnaden för 20% tjänstgöring - inklusive soc avg och semesterersättning, beräknad för 12 månader252 000252 000 
sum252 000252 000 

Screening för primär aldosteronism i en hypertonipopulation. | Application, from Centrum för klinisk forskning, Värmland
http://www.researchweb.org/is/liv/ansokan/741191