Antecedenter till cerebral pares hos barn födda i fullgången tid
beroende på undergrupp, svårighetsgrad och tillhörande funktionsnedsättningar
Antecedenter till cerebral pares hos barn födda i fullgången tid
beroende på undergrupp, svårighetsgrad och tillhörande funktionsnedsättningar

Project number : 13341
Created by: Kristina Ahlin, 2008-10-23
Last revised by: Kristina Ahlin, 2016-01-27
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

Not uppdated, final reminderNot uppdated, final reminder

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Antecedents of cerebral palsy in children born at term
according to subtype, motor severity and accompanying impairments

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Cerebral pares (CP) är ett stort internationellt folkhälsoproblem. CP drabbar ungefär två barn per 1000 levande födda och är det vanligaste fysiska funktionshinder hos barn (1-3).

Mitt projekt är ett avhandlingsarbete som består av fyra ingående delarbeten.

Studie 1:
Mönster av association för olika subtyper av CP skulle kunna visa på möjliga mekanismer för samt olika tidpunkter för hur, och när skadan kan ha uppkommit.
Syfte: Syftet med denna fall-kontroll studie var att identifiera vilka föregående händelser som är förknippade med CP och dess olika subtyper hos barn födda efter fullgången graviditet.
Metod: Barn med CP födda i fullgången tid (n=309) mellan åren 1983-94, inkluderas och matchas med en kontroll grupp (n=618).
Manuskriptet är publicerat i BJOG 2013.

Studie 2:
En viktig perinatal hypotes är att maternell infektion kan leda till höjning av cytokinnivåerna i fetalt blod och hjärna vilket kan resultera i skada på centrala nervsystemet med efterföljande CP .
Syfte: Att analysera infektionsrelaterade antecedenter under graviditet och förlossning för de olika subtyperna av CP hos fullgångna barn.
Metod: Barn med CP födda i fullgången tid (n=309) mellan åren 1983-94, inkluderas och matchas med en kontroll grupp (n=618). Maternella, prepartala och intrapartala variabler hämtas ur förlossningsjournaler. Fokus läggs på infektionsrelaterade faktorer.
Manuskriptet är publicerat i Obstetrics & Gynecology 2013.

Studie 3:
CP kan yttra sig på många olika sätt och är av olika svårighetsgrad. Man kan anta att hjärnskadan har uppstått både vid olika tidpunkt i fostrets utveckling samt att olika faktorer kan ha betydelse för olika yttringar av CP.
Syfte: Att studera vilka riskfaktorer och hjärnavbildningsmönster som är förknippade med olika svårighetsgrader av CP.
Metod: 309 fall av CP delas in i de olika svårighetsgraderna av CP, mild, måttlig och svår CP och matchas med 618 kontroller, som följer respektive fall.
Accepterad för publikation i Acta Obstet Gynecol 2016.

Studie 4:
CP följs ofta av epilepsi och mental retardation. Då epilepsi och mental retardation innebär ökat lidande samt ökade rehabiliteringskostnader är det intressant att studera vad som kan öka risken för dessa tillhörande handikapp.
Syfte: att undersöka vilka antecedenter och hjärnavbildningsmönster som är förknippade med utvecklingen av CP tillsammans med de ofta samtidigt förekommande funktionsnedsättningarna epilepsi och mental retardation.
Inskickad till tidskrift.

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Populationsbaserade fall-kontrollstudier genomfördes med barn födda i fullgången tid mellan år 1983-1994. Sammanlagt studerades 309 barn med CP samt 618 kontroller. Kontrollerna matchades för kön, förlossningsklinik, graviditetslängd och flerbörd. 88 variabler från varje förlossningsjournal, inkluderande moderns egenskaper, faktorer under graviditeten, faktorer under förlossningen samt under de närmaste dagarna efter förlossningen dokumenterades.

Avhandlingen syftade till att ge svar på följande frågeställningar:
I Vilka antecedenter (föregående händelser) är förknippade med de olika subtyperna av CP?
II Är infektioner under graviditet och förlossning associerade med en ökad risk för CP? Ser risken olika ut för de olika subtyperna av CP?
III Skiljer sig associationsmönstren och hjärnavbildningsmönstren åt för de olika svårighetsgraderna av CP?
IV Vilka antecedenter och hjärnavbildningsmönster är förknippade med utvecklingen av CP tillsammans med de ofta samtidigt förekommande funktionsnedsättningarna epilepsi och mental retardation?

Fishers exakta test har använts för gruppjämförelser och p-värde i univariata analyser, och Mann-Whitney U-testet har använts för kontinuerliga variabler. Binär logistisk regression har utförts och oddskvoter (OR) med 95% konfidensintervall (CI) beräknats. I studie 4 beräknades oddskvoterna för barn med CP samt diagnosen epilepsi och/eller mental retardation för varje studievariabel och neuroradiologiskt mönster. I studie fyra användes barn utan epilepsi och mental retardation som referenser. Multivariat analys genomfördes med hjälp av logistisk regression, forward selection, för att undersöka inverkan av confounders. Interrelationsship analyser mellan de studerade variablerna har genomförts med hjälp av Spearman rank korrelation. Interaktion analyser har också genomförts för att undersöka potentiella interaktionseffekter mellan två variabler.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Retrospektiva studier (Retrospective Studies)
checked Fall-kontrollstudier (Case-Control Studies)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Academic Dissertations
Works consisting of formal presentations made usually to fulfill requirements for an academic degree.
Cerebral Palsy
A heterogeneous group of nonprogressive motor disorders caused by chronic brain injuries that originate in the prenatal period, perinatal period, or first few years of life. The four major subtypes are spastic, athetoid, ataxic, and mixed cerebral palsy, with spastic forms being the most common. The motor disorder may range from difficulties with fine motor control to severe spasticity (see MUSCLE SPASTICITY) in all limbs. Spastic diplegia (Little disease) is the most common subtype, and is characterized by spasticity that is more prominent in the legs than in the arms. Pathologically, this condition may be associated with LEUKOMALACIA, PERIVENTRICULAR. (From Dev Med Child Neurol 1998 Aug;40(8):520-7)
Quality of Life
A generic concept reflecting concern with the modification and enhancement of life attributes, e.g., physical, political, moral and social environment; the overall condition of a human life.
Nervous System Diseases
Diseases of the central and peripheral nervous system. This includes disorders of the brain, spinal cord, cranial nerves, peripheral nerves, nerve roots, autonomic nervous system, neuromuscular junction, and muscle.
Brain Diseases
Pathologic conditions affecting the BRAIN, which is composed of the intracranial components of the CENTRAL NERVOUS SYSTEM. This includes (but is not limited to) the CEREBRAL CORTEX; intracranial white matter; BASAL GANGLIA; THALAMUS; HYPOTHALAMUS; BRAIN STEM; and CEREBELLUM.
Biological Markers
Measurable and quantifiable biological parameters (e.g., specific enzyme concentration, specific hormone concentration, specific gene phenotype distribution in a population, presence of biological substances) which serve as indices for health- and physiology-related assessments, such as disease risk, psychiatric disorders, environmental exposure and its effects, disease diagnosis, metabolic processes, substance abuse, pregnancy, cell line development, epidemiologic studies, etc.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 3 - Övrigt

Supervisor

Bo Jacobsson
Universitetssjukhusöverläkare, Kvinnosjukvård, Informationscentrum för ovanliga diagnoser
Kate Himmelmann
överläkare, Neurologi, psykiatri och habilitering

Finansiering

Grants

FOU enheten Södra Älvsborg (VGFOUSA-338311)
25 000 SEK (applied sum: 63 000 SEK)
Kristina Ahlin

2013, Studier i avhandligsarbetet

Drottning Silvias jubileumsfond (0)
120 000 SEK (applied sum: 240 000 SEK)
Kristina Ahlin

2013, Avhandlingsarbetet

FOU enheten Södra Älvsborg (VGFOUSA-395621)
18 000 SEK (applied sum: 38 000 SEK)
Kristina Ahlin

2013, Studie 3+4 i avhandingen

Linnea och Josef Carlssons stiftelse
300 000 SEK (applied sum: 300 000 SEK)
Kristina Ahlin

2013, Avhandlingsarbetet samt studie 3 och 4

FOU enheten Södra Älvsborg (VGFOUSA-318401)
71 000 SEK (applied sum: 110 000 SEK)
Kristina Ahlin

2012, En studie i avhandlingen

FOU enheten Södra Älvsborg (VGFOUSA-160821)
47 000 SEK (applied sum: 110 000 SEK)
Kristina Ahlin

2010, Stidie 1+2 i avhandlingen

FOU rådet Södra Älvsborg (VGFOUSA-13830)
110 000 SEK (applied sum: 110 000 SEK)
Kristina Ahlin

2008, Studie i avhandlingsarbete om cerebral pares

FOU rådet Södra Älvsborg (VGFOUSA-38841)
110 000 SEK (applied sum: 110 000 SEK)
Kristina Ahlin

2008, Studie i avhandlingsarbete om cerebral pares

3. Processen och projektets redovisning

Publikationer från detta projekt

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Cerebral pares (CP) är ett stort internationellt folkhälsoproblem. CP drabbar ungefär två barn per 1000 levande födda och är det vanligaste fysiska funktionshinder hos barn (1-3). Kostnaderna för en person som lever med cerebral pares är betydande, cirka $ 921.000 per individ, inklusive förlorad inkomst (4, 5).
CP är ett samlingsnamn för en grupp av sjukdomar som påverkar kroppens rörelser, balans och kroppshållning (6). Cirka 50 % av barn med CP har även andra medicinska tillstånd såsom mental retardation och epilepsi (7-9). CP klassificeras baserat på dominerande neurologiska symtom och delas in i spastisk (försvårad eller stel rörelse), dyskinetisk (okontrollerade eller ofrivilliga rörelser) och ataxi typ (förlust av djup perception och balans). I sin tur är spastisk CP indelad enligt distribution av symptom i diplegisk, tetraplegisk och hemiplegisk spastisk CP (10).
Orsaken till CP är komplex och till stor del okänd (10). Flera predisponerande faktorer , snarare än en enskild händelse föreslås (10). Tidig födsel är som en av de viktigaste riskfaktorerna och därmed har mycket forskning fokuserat på barn som fötts för tidigt (11). Dock sjunker förekomsten av CP hos barn födda för tidigt(3) och trots framsteg inom obstetrisk och neonatal vård, har förekomsten av CP hos fullgångna barn ökat under de senaste decennierna (3). 60 % av alla barn med CP är födda i fullgången tid (3, 7-9).

Tidigare har man trott att den viktigaste orsaken till CP var komplikationer under förlossningen, såsom uterusruptur, navelsträngsframfall eller att moderkakan släpper från livmoderväggen med åtföljande syrebrist hos barnet. Nya studier har dock visat att syrebrist endast kan förklara cirka 10 % av alla fall med CP (17). Därför är det mycket viktigt att studera orsakerna vidare för att kunna förebygga hjärnskadan.

Bakgrund studie 1: CP diagnostiseras ofta sent, när barnen är flera år gamla. Att förstå mekanismerna som ger upphov till CP hos barn födda i fullgången till, skulle vara av stort värde, eftersom detta skulle ge möjligheter till att på sikt kunna genomföra tidig intervention. Djurförsök har visat att den optimala tidpunkten för hjärnan att omorganisera sig efter en skada sammanfaller med den period under vilken dendritisk utväxt och synaps bildning är som mest aktiv (13). För fullgångna barn har intervention under de första 15 postnatala månaderna den största potentialen att förändra nervsystemets utvecklingsbana hos ett spädbarns med hög risk att utveckla CP. (14). Hypotermi har föreslagits som en tidig intervention och visat sig kunna förhindra eller minska kognitiva motoriska problem(13, 15, 16). Mycket få populations baserade studier som studerar antecedenter i de olika subtyperna av CP har publicerats hittills. Genom att dela in barnen i subtyper av CP kan vi förstå mer om mekanismerna bakom olika typer av CP och i förlängningen kunna arbete med förebyggande åtgärder för att förhindra de olika typerna av skador.

Bakgrund studie 2: Tidigare studier visar att infektion under graviditet och förlossning ökar risken för spastisk cerebral pares hos fullgångna barn. En viktig perinatal hypotes är att maternell infektion kan leda till höjning av cytokinnivåerna i fetalt blod och hjärna vilket kan resultera i skada på centrala nervsystemet med efterföljande CP (18-24).
Vi ville analysera infektionsrelaterade riskfaktorer under graviditet och förlossning för spastisk CP hos fullgångna barn i en stor fallkontroll studie där fokus läggs på infektionsrelaterade faktorer.

Bakgrund studie 3 och 4: CP delas in i mild (kan gå utan hjälpmedel), måttlig (kan gå med hjälpmedel) och svår CP (kan ej gå trots hjälpmedel). Genom att studera antecedenter till CP i del olika svårighetsgraderna av CP kan vi förstå mer om mekanismerna bakom svår CP och i förlängningen ha möjlighet att förhindra svår CP skada. Cirka 50 % av personer med CP har även epilepsi eller mental retardation (7-9). Effekterna av dessa och andra tillhörande nedsättningar (tal, kommunikation och svårigheter att äta) bör beaktas då man ger information till föräldrarna om deras barns prognos och för planering av interventioner. Det har visat sig, till exempel att allvarlig mental retardation har en stark påverkan på gångförmågan hos barn med unilateral spastisk CP.
Att öka kunskapen om CP och dess konsekvenser är viktigt för att kunna sätta in tidiga åtgärder för att minska sjuklighet och dödlighet.

Syfte

Syfte studie 1: Att studera icke infektiösa risk faktorer för CP och dess subtyper hos barn födda efter fullgången graviditet.

Syfte studie 2: Att analysera infektionsrelaterade riskfaktorer under graviditet och förlossning för CP och dess subtyper hos fullgångna barn.

Syfte studie 3: Att studera antecedenter och hjärnavbildningsmönster till de olika svårighetsgraderna av CP.

Syfte studie 4: Att studera antecedenter och hjärnavbildningsmönster till CP tillsammans med de ofta samtidigt förekommande funktionsnedsättningarna epilepsi och mental retardation.

Frågeställning / Hypoteser

Studie 1: Vilka riskfaktoer är förknippade med de olika subtyperna av CP?

Studie 2: Är infektioner under graviditet och förlossning associerade med en ökad risk för cerebral pares?

Studie 3: Vilka antecedenter och hjärnavbildningsmönster är viktiga i de olika svårighetsgraderna av CP?

Studie 4: Vilka antecedenter och hjärnavbildningsmönster är förknippade med utvecklingen av CP tillsammans med de ofta samtidigt förekommande funktionsnedsättningarna epilepsi och mental retardation?

Metod: Urval

Fall-kontrollstudier med barn födda i fullgången tid mellan år 1983-1994. Ett populationsbaserat CP-register kommer att användas. Dess geografiska upptagningsområde innefattar en total population av 1,7 miljoner invånare. Genom förlossningsliggare kan varje fall matchas med två kontroller. Som kontroller vals de som föddes närmast före och närmast efter fallet. Sammanlagt kommer 309 barn med CP samt 618 kontroller att deltaga i studierna.

Metod: Datainsamling

Två forskare (KA och BJ), omedvetna om det pediatriska utfallet, undersökte alla 927 journaler, dokumenterade totalt 80 variabler från varje journal, inkluderande maternella egenskaper, prepartala faktorer, intrapartala samt omedelbart postpartala faktorer.

Metod: Databearbetning

Fishers exakta test användes för gruppjämförelser och p-värde i univariata analyser, och Mann-Whitney U-testet användes för kontinuerliga variabler. Binär logistisk regression utförs och oddskvoter (OR) med 95% konfidensintervall (CI) beräknades. I studie 4 beräknades oddskvoterna för ett barn med CP samt diagnosen epilepsi och/eller mental retardation för varje studievariabel och neuroradiologiskt mönster. Barn med CP utan epilepsi och mental retardation användes som referenser. Multivariat analys genomförs med hjälp av logistisk regression, forward selection, för att undersöka inverkan av confounders. Dessutom genomfördes interrelationsship analyser mellan de studerade variablerna med hjälp av Spearman rank korrelation. Interaktion analyser genomfördes för att undersöka potentiella interaktionseffekter mellan två variabler.

Diskussion

Våra studier visar på tre olika möjliga gemensamma ursprung till cerebral pares, ett hypoxiskt ursprung, ett infektiöst ursprung och ett missbildnings ursprung. Risk faktorerna varierar med subtyp och svårighetsgrad av CP.

Slutsats

Vi ser att associationsmönstret skiljer sig åt mellan de olika typrna och svårighetesgraderna av CP samt för dem som har epilepsi och intellektuell funktionsnedsättning i tillägg till det motoriska funktionshindret. Mönstren av associationer för de olika typerna och svårighetsgraderna visar också på möjliga mekanismer för, samt olika tidpunkter för hur och när skadan kan ha uppkommit. Fynden bekräftades av resultaten ifrån bilddiagnostik av hjärnan.

Referenser

1.Blair E, Watson L. Epidemiology of cerebral palsy. Semin Fetal Neonatal Med 2006 Apr;11(2):117-25.
2.Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE). Developmental medicine and child neurology 2000 Dec;42(12):816-24.
3.Himmelmann K, Hagberg G, Uvebrant P. The changing panorama of cerebral palsy in Sweden. X. Prevalence and origin in the birth-year period 1999-2002. Acta Paediatr Sep;99(9):1337-43.
4.Kruse M, Michelsen SI, Flachs EM, Bronnum-Hansen H, Madsen M, Uldall P. Lifetime costs of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2009 Aug;51(8):622-8.
5.Economic costs associated with mental retardation, cerebral palsy, hearing loss, and vision impairment--United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004 Jan 30;53(3):57-9.
6.Mutch L, Alberman E, Hagberg B, Kodama K, Perat MV. Cerebral palsy epidemiology: where are we now and where are we going? Developmental medicine and child neurology 1992 Jun;34(6):547-51.
7.Hagberg B, Hagberg G, Olow I, von Wendt L. The changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VII. Prevalence and origin in the birth year period 1987-90. Acta Paediatr 1996 Aug;85(8):954-60.
8.Hagberg B, Hagberg G, Olow I. The changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VI. Prevalence and origin during the birth year period 1983-1986. Acta Paediatr 1993 Apr;82(4):387-93.
9.Hagberg B, Hagberg G, Beckung E, Uvebrant P. Changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalence and origin in the birth year period 1991-94. Acta Paediatr 2001 Mar;90(3):271-7.
10.Fiona Stanley EB, Eva Alberman. Cerebral Palsies: Epidemiology & Causal Pathways Clinics in developmental Medicine No. 151. New York: Cambridge University Press; 2000.
11.Jacobsson B, Hagberg G, Hagberg B, Ladfors L, Niklasson A, Hagberg H. Cerebral palsy in preterm infants: a population-based case-control study of antenatal and intrapartal risk factors. Acta Paediatr 2002;91(8):946-51.
12.Kolb B, Brown R, Witt-Lajeunesse A, Gibb R. Neural compensations after lesion of the cerebral cortex. Neural Plast 2001;8(1-2):1-16.
13.de Graaf-Peters VB, Hadders-Algra M. Ontogeny of the human central nervous system: what is happening when? Early Hum Dev 2006 Apr;82(4):257-66.
14.Blauw-Hospers CH, Hadders-Algra M. A systematic review of the effects of early intervention on motor development. Dev Med Child Neurol 2005 Jun;47(6):421-32.
15.Majnemer A. Benefits of early intervention for children with developmental disabilities. Semin Pediatr Neurol 1998 Mar;5(1):62-9.
16.Hagberg G, Hagberg B, Olow I. The changing panorama of cerebral palsy in Sweden 1954-1970. III. The importance of foetal deprivation of supply. Acta Paediatr Scand 1976 Jul;65(4):403-8.
17. Nelson k, Grether J. Potentially asphyxiating conditions and spastic cerebral palsy in infants of normal birth weight. Am J Obstet Gynecol 1998;179:507-13.1. Wu YW, Colford JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: A meta-analysis. Jama 2000;284(11):1417-24.
18. Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. Jama 1997;278(3):207-11.
19. Nelson KB, Ellenberg JH. Predictors of low and very low birth weight and the relation of these to cerebral palsy. JAMA 1985;254(11):1473-9.
20. Nelson, K. B.; Dambrosia, J. M.; Grether, J. K. & Phillips, T. M. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy. Ann Neurol, 1998, 44, 665-675.
21. 10. Leviton A. Preterm birth and cerebral palsy: is tumor necrosis factor the missing link? Dev Med Child Neurol 1993;35(6):553-8.
22. Hagberg H, Mallard C, Jacobsson B. Role of cytokines in preterm labour and brain injury. Bjog 2005;112 Suppl 1:16-8.
23. Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res 1997;42(1):1-8.
24. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998;179(1):194-202.
25. Evans K, Rigby AS, Hamilton P, Titchiner N, Hall DM. The relationships between neonatal encephalopathy and cerebral palsy: a cohort study. J Obstet Gynaecol 2001 Mar;21(2):114-20.


Antecedenter till cerebral pares hos barn födda i fullgången tid
beroende på undergrupp, svårighetsgrad och tillhörande funktionsnedsättningar, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/vgr/project/13341