Prekonditionering, Preservation och Regenerering av Organ för Experimentell och Klinisk Transplantation
Prekonditionering, Preservation och Regenerering av Organ för Experimentell och Klinisk Transplantation
Project number : 166721
Created by: Michael Olausson, 2015-01-15
Last revised by: Michael Olausson, 2015-01-15
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

Not uppdated, final reminderNot uppdated, final reminder

1. Översiktlig projektbeskrivning

Engelsk titel

Preconditioning, Preservation and Regeneration of Organs forExperimental and Clinical Transplantation

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Brist på organ gör att många patienter dör eller inte kan leva ett normalt liv. Genom att använda patienter som avlider efter cirkulationsstillestånd kan antalet organ öka. I en experimentell modell på gris rekonditioneras njurar som varit utan cirkulation i 2 timmar.
Avancerad njurcancer har dålig prognos. Ett nytt cellgift har en specifik toxisk effekt på njurar men också på njurcancer. För att skydda den friska njuren tas den ut och hålls viabel med normoterm perfusion ex-vivo och autotransplanteras när cellgiftet har eliminerats via dialys. Detta kommer att studeras i experiment på gris.
Ett sätt att undvika problemet med brist på organ är att bygga organ med kroppsegna stamceller. Man använder sig då av ett vävnadsskelett där man tagit bort alla levande celler innan inkubation med kroppsegna stamceller. Differentiering av celler till en vävnad är beroende av extracellullära matrix, biokemiska signaler samt också av exosomer. Möjligheten att använda vävnadsskelett från olika species och autologa stamceller kommer att undersökas. Studierna fokuseras på konstruerade blodkärl men också luftstrupe, matstrupe, lunga och hjärta kommer att studeras.

Denna translationella forskning avser att öka möjligheten att återställa organfunktion hos svårt sjuka patienter samt att erbjuda terapi till patienter med sjukdomar som inte tidigare har gått att behandla.

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Pilotstudier (Pilot Projects)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Transplantation
Transference of a tissue or organ, alive or dead, within an individual, between individuals of the same species, or between individuals of different species.
Surgical Procedures, Operative
Operations carried out for the correction of deformities and defects, repair of injuries, and diagnosis and cure of certain diseases. (Taber, 18th ed.)
Regenerative Medicine
A field of medicine concerned with developing and using strategies aimed at repair or replacement of damaged, diseased, or metabolically deficient organs, tissues, and cells via TISSUE ENGINEERING; CELL TRANSPLANTATION; and ARTIFICIAL ORGANS and BIOARTIFICIAL ORGANS and tissues.
Organ Preservation
The process by which organs are kept viable outside of the organism from which they were removed (i.e., kept from decay by means of a chemical agent, cooling, or a fluid substitute that mimics the natural state within the organism).
Ischemic Preconditioning
A technique in which tissue is rendered resistant to the deleterious effects of prolonged ischemia and reperfusion by prior exposure to brief, repeated periods of vascular occlusion. (Am J Physiol 1995 May;268(5 Pt 2):H2063-7, Abstract)
Tissue Engineering
Generating tissue in vitro for clinical applications, such as replacing wounded tissues or impaired organs. The use of TISSUE SCAFFOLDING enables the generation of complex multi-layered tissues and tissue structures.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 5 - Transplantationscentrum workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27

3. Processen och projektets redovisning

Detaljerad projektbeskrivning

Bakgrundsbeskrivning

Organ från patienter som drabbas av hjärtstopp och inkommer till sjukhus efter cirkulationsstillestånd omhändertas ej i Sverige. Dessa patienter rubriceras som så kallade "okontrollerade hjärtdöda". Skälet är att den ischemiskada som fås vid 25-30 graders kroppstemperatur ger ansamling av toxiska produkter som vid reperfusion skadar organet ibland irreversibelt (4). Sedan mer än 50 år vet man att nedkylning skyddar ett organ som inte är cirkulerat (4,5). Bristen på syre gör att metabolismen skiftar från aerob till anaerob, med ansamling av bland annat laktat och vätejoner (5). Detta utlöser en aktionspotential, som rubbar elektrolyt homeostasen med bland annat ökad mängd Ca++ intracellulärt. Slutresultatet kan bli apoptos eller nekros om inte hypoxin hävs (5). Centrala mekanismer innefattar Hemoxygenase-1 (HO-1) som normalt ingår i omsättning av Hemoglobin och undanskaffande av farliga järnhaltiga ämnen. Ett annat viktigt system är NO och NO-synthases. NO bildas av L-Arginine med hjälp av NOSs. Vid denna reaktion frigörs O2 och intracellulärt bildas cycliskt GMP från GTP vilket resulterar i relaxation av glatt muskel. Vid hypoxi bildas för stora mängder NO, vilket reagerar med superoxide. Ett centralt koncept för att förstå varför vi fått prelimära goda resultat med nedan beskriven metod är att perfusatet måste vara fritt från alla immunförsvarets kompenenter som vita blodkroppar, trombocyter och komplement men samtidigt klara de fysiologiska behov som en metabolt aktiv njure har vid normotemperatur. En period med normotermisk perfusion (NP) har visats kunna återuppväcka njurfunktion före implantation (6-9). Detta kan möjliggöra korrigering av enzymsystem och eventuellt reparation av vävnaden. På detta sätt tror vi kunna kringå en ischemi/reperfusionsskada och sätta cellerna i stånd till att transplanteras utan ett kraftig inflammatoriskt påslag. Den underliggande hypotesen är att försämringen av organfunktionen efter transplantation av ett ischemiskt skadat organ är sekundärt till en ischemi / reperfusionsskada, vilket leder till cellskador och organdysfunktion efter reperfusion om organet har utsatts för långvarig ischemi (10-15). Ischemi introducerar en känslighet för skador som kan bli uppenbara genom reperfusion med normalt blod eller "okontrollerad reperfusion" eller minskas genom "kontrollerad reperfusion" där kontrollen hur reperfusionen genomförs och sammansättningen av perfusatet har etablerade experimentella och kliniska fördelar (14-17). Reperfusion med normalt blod kan fungera bra när ischemi perioden har varit kortvarigt och de cellulära förändringarna är lindriga, men inte efter långvarig och ffa varm ischemi, där konsekvenserna av okontrollerad reperfusion är allvarliga och irreversibla (10) . En kombination av varm och kall ischemi kan ge exponensiellt negativa effekter varför endast korta varma ischemiska perioder kan tolereras inom klinisk transplantation idag (18-19).

Njurcancer med metastaser har en mycket dålig prognos (8% fem-års överlevnad). Ett experimentellt cytostatikum (Orellanine) kan ha potential att bota avancerad sjukdom. Priset är njursvikt även i den friska kontralaterala njuren. Kliniska studier på patienter med spridd njurcancer som redan är i dialys börjar sannolikt hösten 2014. Vi vet från patologistudier av den kontralaterala njuren vid avancerad njurcancer att den väldigt sällan är inblandad. Därför skulle det vara teoretiskt möjligt att skörda den friska njuren som vid en levande njurdonation före administrering av Orellanine och sedan behålla njuren vital Ex-vivo med hjälp av en kombination av normotermisk perfusion och kylförvaring (20 - 23). Efter behandlingen är avslutad kan Orellanine dialyseras bort och njuren autotransplanteras med standard teknik, men utan sedvanlig immunsuppression.

Under de senaste 7-8 åren har teknik utvecklats för nyskapande av organ från donerad biologisk vävnad efter att alla celler och DNA/RNA avlägsnats, en process som kallas decellulering. Nyskapandet kallas recellulering och utnyttjar celler från den blivande recipienten. Nedan ges en kort redohörelse för dessa processer, liksom det "matrix" som bildas av decellulariseringen.

Syfte

Detta projekt syftar till att:

Återskapa (prekonditionera) förlorad organfunktion genom att reversera ischemiska skador i organ som utsatts för cirkulationsstillestånd under 2 timmar och få jämförbara resultat med organ från hjärndöda patienter efter transplantation

Bevara (preservera) njurfunktion genom att etablera en modell för att perfundera njurar Ex-vivo under 3-6 veckor innan autotransplantation för att möjliggöra behandling med njurtoxiska läkemedel till njurcancerpatienter

Nyskapa (regenerera) artärer, esofagus, trachea, larynx, lungor och hjärta med allogent eller xenogent donatorursprung och autologa celler från mottagaren innan transplantation på gris, babian och människa


Prekonditionering, Preservation och Regenerering av Organ för Experimentell och Klinisk Transplantation, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/vgr/project/166721