Kroniskt överskott på tillväxthormon, akromegali. Utfall och långtidsprognos efter behandling.
Project number : 5211
Created by: Lise-Lott Norrman, 2008-04-28
Last revised by: Lise-Lott Norrman, 2015-03-20
Project created in: FoU i Västra Götalandsregionen

PublishedPublished

1. Översiktlig projektbeskrivning

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet

Sammanfattning
Överproduktion av tillväxthormon, eller akromegali hos vuxna och gigantism hos barn, orsakas av en godartad tumör i hypofysen som producerar tillväxthormon. Akromegali leder till tillväxt av ansiktsskelett, händer och fötter, vätskeretention med svullen tunga och svalg med snarkning som följd samt metabola konsekvenser som ökad förekomst av diabetes mellitus, hypertoni, lipidrubbningar och hjärtkärlsjukdom. Vissa studier har dessutom påvisat ökning av malignitet och då främst prostata, bröst och tjocktarmscanser. Samtliga studier har dock visar på ökad mortalitet och då främst i hjärtkärlsjukdom.

Epidemiologiska data tyder i vissa studier på en ökad dödlighet i stroke hos patienter som behandlads med strålbehandling för sin hypofystumör. Detta skulle kunna bero på en strålinducerad tillväxthormonbrist eller direkta effekter på hjärnans kärl av strålningen. Generellt ökar strålbehandling över tiden risken att utveckla hypofyssvikt. Hormonbortfall från hypofysen innebär risker som i vissa fall kan vara livshotande, som kortisolbrist, på annat sätt påverka livskvalitén eller ge sänkt eller utebliven sexuell funktion. Tillväxthormonbrist har uppmärksammats på 90-talet efter att hormonet har kunnat framställas syntetiskt. Tidigare ersattes enbart svår tillväxthormonbrist hos barn. Brister hos vuxna leder till överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och studier har visat att behandling ger effekt på aterosklerosprocessen i kärlen och normaliserad lipidprofil. Bortfallen efter genomgången strålbehandling kan utvecklas över decennier och därför är det nödvändigt med livslång uppföljning.

I dag finns ingen klar konsensus över kriterierna för bot av akromegali. De första kemiska metoderna för analys av tillväxthormon hade begränsad sensitivitet. Numera används monoklonala metoder med betydligt ökad sensitivitet vilket har möjliggjort mätning av lägre koncentrationer och därför möjliggjort diagnostik av mild akromegali med subtila kliniska manifestationer men som fortfarande kan påverka patientens hälsa och långtidsprognos.

Akromegali är en sällsynt sjukdom med 3-6 nya fall per år i VästraGötalandsregionen. Genom ett samlat grepp i regionen vill vi identifiera samtliga levande patienter och göra en efterundersökning av dem avseende kardiovaskulära riskfaktorer. Vissa av dessa patienter har tidigare genomfört undersökning av hjärt- och muskelfunktion vilket upprepas nu flera år senare. Genom att undersöka kärlstruktur i retina kan vi dessutom få en bild av deras blodkärl, åderförkalkning.

Genom gemensam medverkan i regionen kan vi få fram data även på patienter som avlidit. Vi kommer att se sambandet mellan patienternas tillväxthormonnivåer och metabola kliniska konsekvenser av sjukdommen för att se om nuvarande kriterier för bot bör revideras. Undersökningen ger oss dessutom värdeful information om tillväxthormons inverkan på metabolism, hjärt- och muskelfunktion samt överlevnad genom att studera denna unika sjukdomsmodell.

--------------------------------------------------------------------------------

Bakgrund
Överproduktion av tillväxthormon (GH) leder till en betydande överdödlighet (2,5) i fram för allt vaskulär sjukdom (1,6). Det finns också undersökningar som visar på ökad andel maligniteter (7) såsom prostatacanser, bröstcanser (9) och tjocktarmscanser.

Det finns idag ingen klar konsensus för bot av akromegali. Tidigare biokemiska metoder för analys av GH baserades på polyklonala antikroppar och med begränsad känslighet (8). Dagens monoklonala metoder ger ökad känslighet och gör det möjligt att mäta betydligt lägre serumkoncentrationer. Det finns undersökningar som indikerar att genom av sänkning av GH under 1ug/l eller normalisera serum inslin-like growth factor (IGF)-1 kan deras ökade mortalitet normaliseras (5). Andra studier menar att nivån ska läggas ännu lägre < 0,25ug/l med samtidigt normalt serum IGF-1 (4). Vi vill studera dessa gränser och efterundersöka alla nu levande patienter med akromegali I Västar Götaland med provtagning och hjärtkärlbedömningar. Vi kommer att undersöka ögonbotten och utröna om det kan vara en framkommlig väg att noninvasivt undersöka kärlrisker (10). Resultaten kan även ha betydelse för patienter med GH ersättningsbehandling och var behandlingsnivåerna hos dessa bör ligga.

Egna preliminära epidemiologiska data tyder på att patienter med icke-hormonproducerande tumörer, opererade och strålade har en betydligt ökad mortalitet i hjärt-,kärlsjukdom och cerebrovaskulär sjukdom jämfört patienter som enbart är opererade. Det finns ytterligare studier med samma slutsats medan andra studier talar emot detta (11). Orsakerna är inte klara men hormonella deficit (3) såsom GH-brist skulle kunna vara en, men även direkt strålpåverkan på kärlen en annan. Vi vill undersöka hur strålningen/frånvaro av strålning påverkat våra patienter och hur mortalitet, morbiditet och dödsorsaker ser ut. Resultaten kan även ha betydelse för andra tumörsjukdomar i huvud-halsområdet som strålbehandlas.

Syfte
Att studera tillväxthormonets påverkan på individen vid höga nivåer och efter behandling.
Specifikt studeras:
- gränserna för biokemisk bot och utvärdering om andra metoder kan användas i detta syfte
- förändringar hos individer före och efter behandling när det gäller kärlstatus, muskelstyrka, kroppssammansättning och livskvalité samt biokemi
- dödlighet och dödsorsaker hos patientgruppen
- riskerna (morbiditet, mortalitet) med den behandling vi ger och då främst strålbehandling
- om andelen återkommande tumörer ökat efter att andel patienter som fått strålbehandling minskat
Studiedesign
Kvantitativ epidemiologisk studie (ej intervention)
Frågeställning / Hypotes
Kan normalisering av tillväxthormonnivåer leda till normal livslängd jämfört med sveriges befolkning? Var går i så fall gränsen för bot biokemiskt med moderna metoder? Hypotesen är en gräns går att finna som normaliserar dödligheten.
Kan ögonbottenfografering vara ett sätt att undersöka kärlstatus och tidigt hitta tecken till hjärtkärlpåverkan? Studier visar att tillväxthormonbrist leder till specifika kärlförändringar och hypotesen är att även tillväxthormon överproduktion kan göra det.
Kan normalisering av tillväxthormon leda till normalt åldrande av hjärtat och kan tidig hjärtpåverkan under sjukdom gå tillbaka när hormonnivån normaliseras? Hypotesen är att så är fallet.
Hur påverkas muskelstyrkan när hormonnivåerna sänks? Ger överskott av tillväxthormon ökad styrka? Muskelstyrkan är mätt hos ca 50 individer under 90-talet och dessa kommer att mätas igen, hypotesen är att styrkan blir lik normalbefolkningen efter behandlingen.
--------------------------------------------------------------------------------

Metod: Urval / Representativitet
Alla patienter med diagnosen akromegali (från 1955 och framåt) i Västra Götalandsregionen kommer att erbjudas genomgå en uppföljning med avseende på sin hypofystumör. Vissa av dessa har haft sina kontroller på andra sjukhus i regionen.
Vissa patienter kommer att vara för åldrade och sjuka på annat sätt så att en fullständig genomgång inte är möjlig men kan erbjudas medverka till provtagning.
Alla nydiagnostiserade patienter med akromegali kommer att följas under 1: a året pre och postoperativt.
På avlidna patienter (med diagnos från 1955) kommer sökning att ske i dödsorsaksregister och undersökning via journaler av senaste kända hormonutredning. En stor del av patienterna med tumörer utan hormonproduktion följs på mindre sjukhus i regionen.
Metod: Gruppindelning
Ca 50 patienter i gruppen har genomgått muskeltester tidigare och kommer att följas upp avseende detta. De har tidigare genomgått denna undersökning och det blir nu en uppföljning över tid. Det finns inga publicerade studier avseende akromegali och muskelstyrka.
Ca 15 patienter har genomgått ultraljud hjärta för ca 20 år sedan och kommer att undersökas igen. Det finns inga publicerade studier över så lång uppföljningstid.
Vidare kommer patienter med akromegali att jämföras med patienter utan hormonproducerande hypofystumör där speciellt strålningsaspekten kommer att undersökas.
Metod: Datainsamling
Vg se bilaga ang data som samlas in. De patienter som kan kommer på ett uppföljande besök med data insamling av provsvar och undersökningar på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Vissa undersökningar utförs enbart på detta sjukhus och viktigt att undersökningar sker under så standardiserade former som möjligt. Sedvanlig patientjournal kommer att föras över alla deltagare och alla kontakter dikumenteras. Journaler förvaras i låsta utrymmen på respektive klinik enligt lokala rutiner.Vidare sker genomgång av journaler från tidigare undersökningar. Granskning sker av datortomografi och magnetkamera bilder. Detta utföres av sökande, ST läkare och medsökande. Avidentifierade data kommer efter insamlandet att bevaras på Sahlgrenska Universitetssjukhusets server och ansökan dit är godkännd.
När det gäller avlidna patienter sker en genomgång av journaler och data plockas fram. Dödsorsaker inhämtas från Socialstyrelsens dödsorsaksregister. Avidentifiering sker innan lagring också det på Sahlgrenska universitetssjukhusets server. Detta sker av sökande, ST-läkare samt medsökande.
Uppgifter på patienter som kontrollerats på hemortssjukhusen i Västra Götaland tas fram från dessa sjukhus inför lagring och bearbetning enligt ovan. Sker till störrsta del av medsökanden.
De patienter som kommer att beröras av studien är till störrsta delen identifierade.
Metod: Databearbetning
Efter som patientgruppen med akromegali dvs överproduktion av tillväxthormon till följd av hypofystumör ar en sällsynt diagnos kan inte statistisk power-beräkning göras. Målet är att inkludera alla patienter inom Västra Götalands upptagningsområde dvs ca 130 patienter för undersökning och ca 20 enbart för provtagning. I den grupp med nydiagnostiserade patienter som följs under 1 år beräknas ca 25-30 komma med. I gruppen avlidna finns ca 130 patienter med tidigare överproduktion av tillväxthormon och 80 med hypofystumör utan hormonproduktion.
Variabler enligt bilaga kommar att bearbetas statistiskt och jämföras mellan grupperna.Kontinuerliga variabler kommer att signifikansprövas med Students t-test för normalfördelade variabler, icke-normalfördelade variabler kommer att analyseras med Mann-Whitney U-test. Jämförelser mellan icke-kontinuerliga variabler kommer att prövas med Fischers exakta test. Eventuella korrelationer mellan variiabler kommer att utforskas med Spearman´s korrelations test.Jämförande verlevnadsanalyser kommer att genomföras. Statistiker kommer att var med vid beräkningar.
--------------------------------------------------------------------------------

Förväntat resultat / Betydelse
Detta projekt kommer att öka kunskapen både när det gäller akromegali och risker med överbehandling dvs utveckling av hormonbrist, återställande av funktionen med behandling och påverkan på kärl samt hur fortsatt höga nivåer med tillväxthormon påverkas av medicinsk behandling och om dödlighet och kärlpåverkan kan reduceras.
Projektet ska undersöka om strålbehandlingens negativa effekter kan bero på tillväxthormonbrist och om behandling i så fall ska inledas tidigare. Det finns ingen konsensus i världen om bot kriterier vid akromegali. Projektet kommer att ge kunskaper när det gäller biokemisk bot och när tilläggsbehandling bör sättas in för att normalisera dödlighet. Samtidigt kommer kunskapen om tumörutveckling hos dessa patienter att belysas. Förväntas ge svar på tillväxthormonets långsiktiga effekter på hjärtat.
Referenser
1. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G 2004 Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25:102-152
2. Bates AS, Bullivant B, Sheppard MC, Stewart PM 1999 Life expectancy following surgery for pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 50:315-319
3. Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS, Sheppard MC, Stewart PM 2001 Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 357:425-431
4. Serri O, Beauregard C, Hardy J 2004 Long-term biochemical status and disease-related morbidity in 53 postoperative patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:658-661
5. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD 2004 Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:667-674
6. Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, Oden A, Sjogren B 1988 Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 223:327-335
7. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE 1998 Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group. J Clin Endocrinol Metab 83:2730-2734
8. 2004 Biochemical assessment and long-term monitoring in patients with acromegaly: statement from a joint consensus conference of the Growth Hormone Research Society and the Pituitary Society. J Clin Endocrinol Metab 89:3099-3102
9. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ, Michaud DS, Deroo B, Rosner B, Speizer FE, Pollak M 1998 Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 351:1393-1396
10. Hellstrom A, Wiklund LM, Svensson E, Albertsson-Wikland K, Stromland K 1999 Optic nerve hypoplasia with isolated tortuosity of the retinal veins: a marker of endocrinopathy. Arch Ophthalmol 117:880-884
11. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Simpson WJ 1994 Radiation therapy for pituitary adenoma: treatment outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:557-565

Vetenskaplig sammanfattning av projektet

Detta projekt kommer att öka kunskapen både när det gäller akromegali och risker med överbehandling dvs utveckling av hormonbrist, återställande av funktionen med behandling och påverkan på kärl samt hur fortsatt höga nivåer med tillväxthormon påverkas av medicinsk behandling och om dödlighet och kärlpåverkan kan reduceras.
Projektet ska undersöka om strålbehandlingens negativa effekter kan bero på tillväxthormonbrist och om behandling i så fall ska inledas tidigare. Det finns ingen konsensus i världen om bot kriterier vid akromegali. Projektet kommer att ge kunskaper när det gäller biokemisk bot och när tilläggsbehandling bör sättas in för att normalisera dödlighet. Samtidigt kommer kunskapen om tumörutveckling hos dessa patienter att belysas. Förväntas ge svar på tillväxthormonets långsiktiga effekter på hjärtat.
Referenser
1. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G 2004 Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25:102-152
2. Bates AS, Bullivant B, Sheppard MC, Stewart PM 1999 Life expectancy following surgery for pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 50:315-319
3. Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS, Sheppard MC, Stewart PM 2001 Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 357:425-431
4. Serri O, Beauregard C, Hardy J 2004 Long-term biochemical status and disease-related morbidity in 53 postoperative patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:658-661
5. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD 2004 Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89:667-674
6. Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, Oden A, Sjogren B 1988 Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 223:327-335
7. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE 1998 Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group. J Clin Endocrinol Metab 83:2730-2734
8. 2004 Biochemical assessment and long-term monitoring in patients with acromegaly: statement from a joint consensus conference of the Growth Hormone Research Society and the Pituitary Society. J Clin Endocrinol Metab 89:3099-3102
9. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, Hunter DJ, Michaud DS, Deroo B, Rosner B, Speizer FE, Pollak M 1998 Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 351:1393-1396
10. Hellstrom A, Wiklund LM, Svensson E, Albertsson-Wikland K, Stromland K 1999 Optic nerve hypoplasia with isolated tortuosity of the retinal veins: a marker of endocrinopathy. Arch Ophthalmol 117:880-884
11. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Simpson WJ 1994 Radiation therapy for pituitary adenoma: treatment outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:557-565

Typ av projekt

Forskningsprojekt

MeSH-termer för att beskriva typ av studier

checked Hälso- och sjukvårdsundersökningar (Health Care Surveys)
checked Prospektiva studier (Prospective Studies)
checked Retrospektiva studier (Retrospective Studies)


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

MeSH-termer för att beskriva ämnesområdet

information Added MeSH terms
Acromegaly
A condition caused by prolonged exposure to excessive HUMAN GROWTH HORMONE in adults. It is characterized by bony enlargement of the FACE; lower jaw (PROGNATHISM); hands; FEET; HEAD; and THORAX. The most common etiology is a GROWTH HORMONE-SECRETING PITUITARY ADENOMA. (From Joynt, Clinical Neurology, 1992, Ch36, pp79-80)
Pituitary Neoplasms
Neoplasms which arise from or metastasize to the PITUITARY GLAND. The majority of pituitary neoplasms are adenomas, which are divided into non-secreting and secreting forms. Hormone producing forms are further classified by the type of hormone they secrete. Pituitary adenomas may also be characterized by their staining properties (see ADENOMA, BASOPHIL; ADENOMA, ACIDOPHIL; and ADENOMA, CHROMOPHOBE). Pituitary tumors may compress adjacent structures, including the HYPOTHALAMUS, several CRANIAL NERVES, and the OPTIC CHIASM. Chiasmal compression may result in bitemporal HEMIANOPSIA.
Pituitary Diseases
Disorders involving either the ADENOHYPOPHYSIS or the NEUROHYPOPHYSIS. These diseases usually manifest as hypersecretion or hyposecretion of PITUITARY HORMONES. Neoplastic pituitary masses can also cause compression of the OPTIC CHIASM and other adjacent structures.

Projektets delaktighet i utbildning

checked Avhandling


(Only selected options are displayed. Click here to display all options)

2. Projektorganisation och finansiering

Arbetsplatser involverade i projektet

information Added workplaces
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 6 - Övrigt
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Sahlgrenska Universitetssjukhuset - Område 6 - Övrigt
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Södra Älvsborgs sjukhus (SÄS) workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - NU-sjukvården - NU-sjukvården NÄL workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27
Regioner - Västra Götalandsregionen - Specialiserad vård - Skaraborgs sjukhus workplace verified by Västra Götalandsregionen on 2018-02-27

Coworker

Håkan Widell
Överläkare, Medicinkliniken, SÄS Borås
Anna G. Nilsson
Överläkare, docent, Medicin, Sahlgrenska, Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition
Johan Svensson
Överläkare, Medicinkliniken, Kärnsjukhuset
Ann Hellström
MD PhD, professor i pediatrisk oftalmologi, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Ögonsjukvård

Tutor

Gudmundur Johannsson
Professor, Överläkare, Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition, Medicin, Sahlgrenska

3. Processen och projektets redovisning

Publikationer från detta projekt


Title: Kroniskt överskott på tillväxthormon, akromegali. Utfall och långtidsprognos efter behandling., Registrering av forsknings- utvecklings- och kvalitetssäkringsarbeten, Project number: 5211, from FoU i Västra Götalandsregionen
http://www.researchweb.org/is/vgr/project/lpr/5211